medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2020-99-9-1016-1021medlit-1031Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL INVESTIGATIONSМетаболические изменения при остром воздействии парацетамолом и оценка эффективности гепатопротективных препаратовMetabolic changes on the background of acute exposure to paracetamol and evaluation of the effectiveness of hepatoprotective drughttps://orcid.org/0000-0003-2435-6936ТимашеваГульнара ВильевнаTimashevaGulnara V.

Кандидат биол. наук, вед. науч. сотр. отдела токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа.

e-mail: gulnara-vt60@yandex.ru

MD, Ph.D.. Leading researcher, Department of Toxicology and Genetics with an experimental clinic of laboratory animals Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation.

e-mail: gulnara-vt60@yandex.ru

gulnara-vt60@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0039-6757КаримовД. О.KarimovD. O.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8798-0846РепинаЭ. Ф.RepinaE. F.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7957-2399СмолянкинД. А.SmolyankinD. A.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5596-8180ХуснутдиноваН. Ю.KhusnutdinovaN. Yu.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7456-4787МухаммадиеваГ. Ф.MukhammadievaG. F.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1856-3173БайгильдинС. С.BaygildinS. S.noemail@neicon.ruФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology20202010202099910161021Copyright © Тимашева Г.В., Каримов Д.О., Репина Э.Ф., Смолянкин Д.А., Хуснутдинова Н.Ю., Мухаммадиева Г.Ф., Байгильдин С.С., 20202020Тимашева Г.В., Каримов Д.О., Репина Э.Ф., Смолянкин Д.А., Хуснутдинова Н.Ю., Мухаммадиева Г.Ф., Байгильдин С.С.Timasheva G.V., Karimov D.O., Repina E.F., Smolyankin D.A., Khusnutdinova N.Y., Mukhammadieva G.F., Baygildin S.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/1031Введение

Введение. В современных условиях, вызванных пандемией нового вида вирусной инфекции COVID-19, возросло применение парацетамола, обладающего гепатотоксическими свойствами при передозировке. Представляется актуальным изучение метаболических нарушений в печени при острой интоксикации парацетамолом и оценка эффективности своевременного применения гепатопротективных препаратов.

Цель настоящего исследования – экспериментальная оценка метаболических изменений на ранних сроках воздействия парацетамола и фармакологическая коррекция токсических поражений печени оксиметилурацилом в сравнении с известными гепатопротекторами – «Гептором» и «Мексидолом».

Материал и методы

Материал и методы. Проведено острое внутрижелудочное введение парацетамола лабораторным животным, изучено корректирующее действие препарата оксиметилурацила в сравнении с «Гептором» и «Мексидолом». Проведены биохимические исследования биоматериала лабораторных животных.

Результаты

Результаты. По результатам анализа установлено, что при применении известных гепатопротекторов и оксиметилурацила после воздействия парацетамолом происходит нормализация биохимических показателей, характеризующих функциональное состояние печени у лабораторных животных.

Заключение

Заключение. Оксиметилурацил наряду с известными гепатопротекторами оказывает защитное действие на печень лабораторных животных при остром воздействии парацетамолом, сопоставимое, а в некоторых случаях и превышающее корректирующее действие препаратов «Гептор» и «Мексидол».

Introduction

Introduction. In modern conditions, caused by the pandemic of a new type of viral infection Covid 19, the use of paracetamol, which has hepatotoxic properties in overdose, has increased. It seems relevant to study metabolic disorders in the liver in acute paracetamol intoxication and evaluate the effectiveness of the timely use of hepatoprotective drugs.

The purpose of this study is an experimental assessment of metabolic changes at the early stages of paracetamol exposure and pharmacological correction of toxic liver lesions with oxymethyluracil in comparison with known hepatoprotectors – ademetionine and Mexidol.

Material and methods

Material and methods. Acute intragastric administration of paracetamol to laboratory animals was performed, and the corrective effect of the drug oxymethyluracil was studied in comparison with “Heptor” and “Mexidol”. Biochemical studies of biomaterial of laboratory animals were conducted.

Results

Results. The analysis found the use of known hepatoprotectors and oxymethyluracil after exposure to paracetamol to normalize the biochemical parameters that characterize the functional state of the liver in laboratory animals.

Conclusion

Conclusion. Oxymethyluracil, along with known hepatoprotectors, has a protective effect on the liver of laboratory animals under acute exposure to paracetamol comparable to, and in some cases exceeding, the corrective action of “Heptor” and “Mexidol”.

острое токсическое поражение печенипарацетамолгепатопротекторное действие«Гептор»«Мексидол»оксиметилурацилacute toxic liver damageparacetamolhepatoprotective effectheptor (ademetionin)ethylmethylhydroxypyridine succinateoxymethyluracilReferencesРаменская Г.В., Пилипович А.А. Комбинированный препарат в терапии болевого синдрома. Русский медицинский журнал. 2017; 20(4): 1006-13Ramenskaya G.V., Pilipovich A.A. Combination medication in the therapy of pain syndrome. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2017; 20(4): 1006–13. (in Russian)Hazai E., Monostory K., Bakos A., Zacher G., Vereczkey L. About paracetamol again. Orv. Hetil. 2001; 142(7): 345-90. (in Hu)Jóźwiak-Bebenista M., Nowak J.Z. Paracetamol: mechanism of action, applications and safety concern. Acta Pol. Pharm. 2014; 71(1): 11–23.State register of medicines. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (in Russian)Hazai E., Monostory K., Bakos A., Zacher G., Vereczkey L. About paracetamol again. Orv. Hetil. 2001; 142(7): 345–90. (in Hu)Государственный реестр лекарственных средств. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspxState register of medicines. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (in Russian)Sarrell E.M., Wielunsky E., Cohen H.A. Antipyretic treatment in young children with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2006; 160(2): 197-202. https://doi.org/10.1001/archpedi.160.2.197Sarrell E.M., Wielunsky E., Cohen H.A. Antipyretic treatment in young children with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2006; 160(2): 197–202. https://doi.org/10.1001/archpedi.160.2.197Hollinghurst S., Redmond N., Costelloe C., Montgomery A., Fletcher M., Peters T.J., et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): economic evaluation of a randomized controlled trial. BMJ. 2008; 337: a1490. https://doi.org/10.1136/bmj.a1490Hollinghurst S., Redmond N., Costelloe C., Montgomery A., Fletcher M., Peters T.J., et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): economic evaluation of a randomized controlled trial. BMJ. 2008; 337: a1490. https://doi.org/10.1136/bmj.a1490Танатаров С.З. Парентеральное применение парацетамола для совершенствования анестезии в онкохирургии. Вестник Авиценны. 2012; (2): 84-7Tanatarov S.Z. Parenteral administration of paracetamol for improve of anesthesia in surgical oncology. Vestnik Avitsenny. 2012; (2): 84–7. (in Russian)Kalantzi L., Reppas C., Dressman J.B., Amidon G.L., Junginger H.E., Midha K.K., et al. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: acetaminophen (paracetamol). J. Pharm. Sci. 2006; 95(1): 4-14. https://doi.org/10.1002/jps.20477Kalantzi L., Reppas C., Dressman J.B., Amidon G.L., Junginger H.E., Midha K.K., et al. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: acetaminophen (paracetamol). J. Pharm. Sci. 2006; 95(1): 4–14. https://doi.org/10.1002/jps.20477Brune K., Renner B., Tiegs G. Acetaminophen/paracetamol: a history of errors, failures and false decisions. Eur. J. Pain. 2015; 19(7): 953-65. https://doi.org/10.1002/ejp.621Brune K., Renner B., Tiegs G. Acetaminophen/paracetamol: a history of errors, failures and false decisions. Eur. J. Pain. 2015; 19(7): 953–65. https://doi.org/10.1002/ejp.621Еремина Е.Ю. Лекарственные поражения печени. Практическая медицина. 2014; 77(1): 20-9Eremina E.Yu. Drug damage to the liver. Prakticheskaya meditsina. 2014; 77(1): 20–9. (in Russian)Bunchorntavakul С., Reddy K.R. Acetaminophen (APAP or N-acetyl-p-aminophenol) and acute liver failure. Clin. Liver Dis. 2018; 22(2): 325-46. https://doi.org/10.1016/j.cld.2018.01.007Bunchorntavakul С., Reddy K.R. Acetaminophen (APAP or N-acetyl-p-aminophenol) and acute liver failure. Clin. Liver Dis. 2018; 22(2): 325–46. https://doi.org/10.1016/j.cld.2018.01.007Bunchorntavaku C., Reddy K.R. Acetaminophen-related hepatotoxicity. Clin. Liver Dis. 2013; 17(4): 587-607. https://doi.org/10.1016/j.cld.2013.07.005Bunchorntavaku C., Reddy K.R. Acetaminophen-related hepatotoxicity. Clin. Liver Dis. 2013; 17(4): 587–607. https://doi.org/10.1016/j.cld.2013.07.005Wang X., Wu Q., Liu A., Anadón A., Rodríguez J.L., Martínez-Larrañaga M.R., et al. Paracetamol: overdose-induced oxidative stress toxicity, metabolism, and protective effects of various compounds in vivo and in vitro. Drug. Metab. Rev. 2017; 49(4): 395-437. https://doi.org/10.1080/03602532.2017.1354014Wang X., Wu Q., Liu A., Anadón A., Rodríguez J.L., Martínez-Larrañaga M.R., et al. Paracetamol: overdose-induced oxidative stress toxicity, metabolism, and protective effects of various compounds in vivo and in vitro. Drug. Metab. Rev. 2017; 49(4): 395–437. https://doi.org/10.1080/03602532.2017.1354014Xu X.Y., Hu J.N., Liu Z., Zhang R., He Y.F., Hou W., et al. Saponins (ginsenosides) from the leaves of Panax quinquefolius ameliorated acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. J. Agric. Food Chem. 2017; 65(18): 3684-92. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.7b00610Xu X.Y., Hu J.N., Liu Z., Zhang R., He Y.F., Hou W., et al. Saponins (ginsenosides) from the leaves of Panax quinquefolius ameliorated acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. J. Agric. Food Chem. 2017; 65(18): 3684–92. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.7b00610Subramanya S.B., Venkataraman B., Meeran M.F.N., Goyal S.N., Patil C.R., Ojha S. Therapeutic potential of plants and plant derived phytochemicals against acetaminophen-induced liver injury. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(12): 3776. https://doi.org/10.3390/ijms19123776Subramanya S.B., Venkataraman B., Meeran M.F.N., Goyal S.N., Patil C.R., Ojha S. Therapeutic potential of plants and plant derived phytochemicals against acetaminophen-induced liver injury. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(12): 3776. https://doi.org/10.3390/ijms19123776Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Актуальные направления применения мексидола. В кн.: Сборник трудов национальной научно-практической конференции «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». Смоленск; 2001: 191-2.Voronina T.A., Smirnov L.D., Dyumaev K.M. Actual directions of use of Mexidol. In: Proceedings of the National Scientific and Practical Conference «Free Radicals, Antioxidants and Human Diseases» [Sbornik trudov natsional’noy nauchno-prakticheskoy konferentsii «Svobodnye radikaly, antioksidanty i bolezni cheloveka»]. Smolensk; 2001: 191–2. (in Russian)Zhang F., Gu J.X., Zou X.P., Zhuge Y.Z. Протективные эффекты S-аденозилметионина при экспериментальном фиброзе печени, индуцированном ccl4 и этанолом. Молекулярная биология. 2016; 50(2): 284-90. https://doi.org/10.7868/S0026898416020270Zhang F., Gu J.X., Zou X.P., Zhuge Y.Z. Protective effects of S-adenosylmethionine against CCl4 – and ethanol-induced experimental hepatic fibrosis. Molekulyarnaya biologiya. 2016; 50(2): 284–90. https://doi.org/10.7868/S0026898416020270 (in Russian)Gong Z., Yan S., Zhang P., Huang Y., Wang L. Effects of S-adenosylmethionine on liver methionine metabolism and steatosis with ethanol-induced liver injury in rats. Hepatol. Int. 2008; 2(3): 346-52. https://doi.org/10.1007/s12072-008-9082-1Gong Z., Yan S., Zhang P., Huang Y., Wang L. Effects of S-adenosylmethionine on liver methionine metabolism and steatosis with ethanol-induced liver injury in rats. Hepatol. Int. 2008; 2(3): 346–52. https://doi.org/10.1007/s12072-008-9082-1Катикова О.Ю. Влияние мексидола на состояние гомеостаза и перекисное окисление липидов при интоксикации парацетамолом. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002; 65(6): 53-6. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2002-65-6-53-56Katikova O.Yu. The effect of mexidol on the state of homeostasis and lipid peroxidation in guinea pigs intoxicated with paracetamol. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2002; 65(6): 53–6. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2002-65-6-53-56 (in Russian)Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил. Уфа: ДАР; 2001.Myshkin V.A., Bakirov A.B. Oxymethyluracil [Oksimetiluratsil]. Ufa: DAR; 2001. (in Russian)Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф., Каримов Д.О. Экспериментальная фармакокоррекция токсических поражений печени антиоксидантами. Уфа: Принт-2; 2016.Myshkin V.A., Bakirov A.B., Repina E.F., Karimov D.O. Experimental Pharmacocorrection of Toxic Liver Damage with Antioxidants [Eksperimental’naya farmakokorrektsiya toksicheskikh porazheniy pecheni antioksidantami]. Ufa: Print-2; 2016. (in Russian)Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.А., Гимадиева А.Р. Экспериментальная оценка производных пиримидина на моделях токсического поражения печени: обзор. Научное обозрение. Медицинские науки. 2016; (3): 88-98.Myshkin V.A., Enikeev D.A., Srubilin D.A., Gimadieva A.R. Experimental evaluation of pyrimidine derivatives using models of the toxically damaged liver: a review. Meditsinskie nauki. 2016; (3): 88–98. (in Russian)Репина Э.Ф., Мышкин В.А., Каримов Д.О., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Смолянкин Д.А. и соавт. Антигипоксическая активность комплексного соединения оксиметилурацила с аскорбиновой кислотой. Токсикологический вестник. 2018; 151(4): 20-3. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2018-4-20-23Repina E.F., Myshkin V.A., Karimov D.O., Timasheva G.V., Khusnutdinova N.Yu., Smolyankin D.A., et al. Antihypoxic activity of the complex compound of oxymethyluracil with ascorbic acid. Toksikologicheskiy vestnik. 2018; 151(4): 20–3. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2018-4-20-23 (in Russian)Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. М.: Медпресс-инфом; 2009.Kamyshnikov V.S. Handbook of Clinical and Biochemical Research and Laboratory Diagnostics [Spravochnik po kliniko-biokhimicheskim issledovaniyam i laboratornoy diagnostike]. Moscow: Medpress-infom; 2009. (in Russian)Еремина Е.Ю. Лекарственные поражения печени. Практическая медицина. 2014; (1): 20-9.Eremina E.Yu. Drug-induced liver diseases. Prakticheskaya meditsina. 2014; (1): 20–9. (in Russian)Бибик Е.Ю., Кривоколыско Б.С., Бурдейная А.А., Деменко А.В., Фролов К.А., Доценко В.В. и соавт. Влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели крови крыс с сочетанным парацетамольно-алкогольным поражением печени. Кубанский научный медицинский вестник. 2019; 26(2): 106-14. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2019-26-2-106-114Bibik E.Yu., Krivokolysko B.S., Burdeynaya A.A., Demenko A.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., et al. Effects of partially hydrogenated pyridines (cyanothioacetamide derivatives) on the blood of rats with combined paracetamol-alcoholic liver injury. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2019; 26(2): 106–14. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2019-26-2-106-114. (in Russian)Мирсаев Т.Р. Гепатопротекторное действие оксиметилурацила. Фармация. 2007; (2): 34-5.Mirsaev T.R. Hepatoprotective activity of oxymethyluracil. Farmatsiya. 2007; (2): 34–5. (in Russia)Вышкаталюк А.Б., Семенов В.Э., Зобов В.В., Галяметдинова И.В., Гумарова Л.Ф., Парфенов А.А. Синтез и первичная оценка гепатопротектных свойств новых производных пиримидинового ряда. Биоорганическая химия. 2017; 43(5): 572-80. https://doi.org/10.7868/S0132342317040170Vyshkatalyuk A.B., Semenov V.E., Zobov V.V., Galyametdinova I.V., Gumarova L.F., Parfenov A.A. Synthesis and primary evaluation of the hepatoprotective properties of novel pyrimidine derivatives. Bioorganicheskaya khimiya. 2017; 43(5): 572–80. https://doi.org/10.7868/S0132342317040170 (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.