medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2021-100-3-285-289medlit-1335Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONАнализ токсичности нанокомпозита оксида железа, инкапсулированного в полимерную матрицу арабиногалактанаAnalysis of toxicity of iron oxide nanocomposite encapsulated in a polymer matrix of arabinogalactanhttps://orcid.org/0000-0002-0665-8060ТитовЕвгений АлексеевичTitovEugeny A.

Канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. биомоделирования и трансляционной медицины ФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований», 665827, Ангарск.

e-mail: G57097@yandex.ru

MD, Ph.D. senior researcher of the Laboratory of biomodeling and translational medicine) of the East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665827, Russian Federation.

e-mail: g57097@yandex.ru

g57097@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1052-4601СоседоваЛ. М.SosedovaLarisa M.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6100-6292НовиковМ. А.NovikovMkhail A.noemail@neicon.ruФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований»East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research2021150420211003285289Copyright © Титов Е.А., Соседова Л.М., Новиков М.А., 20212021Титов Е.А., Соседова Л.М., Новиков М.А.Titov E.A., Sosedova L.M., Novikov M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/1335Введение

Введение. В работе представлены результаты анализа токсичности нанокомпозита Fe3O4, инкапсулированного в природную полимерную матрицу арабиногалактана (FeАГ). Проведено изучение формирования и развития биологического ответа организма на подострое введение данного нанопрепарата.

Материалы и методы

Материалы и методы. В работе использовали двадцать белых беспородных крыс-самцов с массой тела 200–220 г. Животным перорально в течение 10 дней вводили раствор исследуемого препарата в дозе 500 мкг железа на килограмм массы тела животного. Затем с использованием методов гистологического и иммуногистохимического анализа оценивали выраженность биологического ответа организма на введение данного нанокомпозита. Проводили анализ состояния ткани печени, почек и сенсомоторной коры головного мозга. В ткани сенсомоторной коры головного мозга определяли число нейронов с экспрессией проапоптотического белка каспаза 3, антиапоптотического белка bcl-2 и стресс-белка БТШ 70.

Результаты

Результаты. При внутрижелудочном введении подопытным животным отмечены нарушение нормальной реологии крови в ткани печени и почек, белковая дистрофия гепатоцитов, расширение периваскулярных пространств ткани головного мозга и снижение общего числа нейронов сенсомоторной коры головного мозга на единицу площади. Иммуногистохимический анализ ткани сенсомоторной коры головного мозга на экспрессию про- и антиапоптотических белков, а также экспрессию белка БТШ 70 показал резкое увеличение числа нейронов с экспрессией стресс-белка БТШ 70.

Заключение

Заключение. Характер выявленных изменений указывает на возникновение в организме компенсаторно-приспособительных реакций в ответ на воздействие FeАГ. Отсутствие экспрессии белка каспазы 3 позволяет исключить развитие апоптоза.

Introduction

Introduction. The article presents a toxicity analysis of the Fe3O4 nanocomposite encapsulated in the natural polymer matrix of arabinogalactan (AG). A study was devoted to forming and developing the biological response of organisms to subacute administration of this nanocomposite.

Materials and methods

Materials and methods. White outbred male rats weighing 200-220 gr. were used in this study. For ten days, a test drug solution was administered orally to animals with a probe at a dose of 500 μg of iron per kilogram of body weight. Then, using histological and immunohistochemical analysis methods, the severity of the biological response of the organism to the introduction of this nanocomposite was evaluated. An analysis was made of the state of tissue of the liver, kidneys, and sensorimotor cortex. The number of neurons with the proapoptotic caspase three protein expression, anti-apoptotic bcl-2 protein, and HSP 70 stress protein was determined in the sensorimotor cortex tissue.

Results

Results. With intragastric administration to experimental animals, there was a violation of normal blood rheology in liver and kidney tissue, protein dystrophy of hepatocytes, expansion of perivascular spaces of brain tissue, and a decrease in the total number of sensorimotor cortex neurons per unit area. Immunohistochemical analysis of tissue of the sensorimotor cortex for expression of pro-and anti-apoptotic proteins and the expression of HSP 70 protein showed a sharp increase in the number of neurons with the expression of HSP 70 stress protein.

Discussion

Discussion. The nature of the detected changes indicates the occurrence of compensatory-adaptive reactions in the organism in response to the effect of FeAG. The lack of expression of caspase 3 protein eliminates the development of apoptosis.

нанокомпозитоксид железапеченьголовной мозгБТШ 70nanocompositeiron oxideliverbrainHSP 70ReferencesШилов И.П., Иванов А.В., Алексеев Ю.В., Румянцева В.Д., Рябов А.С., Щелкунова А.Е. и соавт. Новые подходы в тераностике новообразований на основе иттербиевых комплексов порфиринов. В кн.: Лазеры в науке, технике, медицине. Сборник научных трудов ХХIХ Международной конференции. Владивосток; 2018: 187-90Shilov I.P., Ivanov A.V., Alekseev Yu.V., Rumyantseva V.D., Ryabov A.S., Shchelkunova A.E., et al. New approaches in theranostics of neoplasms based on ytterbium porphyrin complexes. In: Lasers in Science, Technology, Medicine. Collection of Scientific Papers of the XXIX International Conference [Lazery v nauke, tekhnike, meditsine. Sbornik nauchnykh trudov XXIX Mezhdunarodnoy konferentsii]. Vladivostok; 2018: 187–90. (in Russian)Powers K.W., Palazuelos M., Moudgil B.M., Roberts S.M. Characterization of the size, shape, and state of dispersion of nanoparticles for toxicological studies. Nanotoxicology. 2007; 1(1): 42-51Powers K.W., Palazuelos M., Moudgil B.M., Roberts S.M. Characterization of the size, shape, and state of dispersion of nanoparticles for toxicological studies. Nanotoxicology. 2007; 1(1): 42–51.Полунина О.А. Перспективы использования металлсодержащих композитов. В кн.: Интеграция науки и практики в современных условиях: Материалы VI Международной научно-практической конференции. Таганрог; 2016: 79-84.Polunina O.A. Prospects for the use of metal-containing composites. In: Integration of Science and Practice in Modern Conditions: Materials of the VI International Scientific Practical Conference [Integratsiya nauki i praktiki v sovremennykh usloviyakh: Materialy VI Mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsii]. Taganrog; 2016: 79–84. (in Russian)Пальцев М.А., Киселёв В.И., Свешников П.Г. Нанотехнологии в медицине. Вестник Российской академии наук. 2009; 79(7): 627-36.Pal’tsev M.A., Kiselev V.I., Sveshnikov P.G. Nanotechnology in medicine. Vestnik Rossiyskoy akademii nauk. 2009; 79(7): 627–36. (in Russian)Лозовская Е.А., Силкин И.И., Сухов Б.Г. Влияние нанопрепарата «селен» на функциональное состояние клеток асцитной карциномы Эрлиха (in vivo). Вестник Красноярского государственного аграрного университета. 2015; (9): 56-9.Lozovskaya E.A., Silkin I.I., Sukhov B.G. The influence of the nano-preparation “Selenium” on the functional condition of cells of the Ehrlich ascitecarcinoma (in vivo). Vestnik Krasnoyarskogo gosudarstvennogo agrarnogo universiteta. 2015; (9): 56–9. (in Russian)Медведева Е.Н., Бабкин В.А., Остроухова Л.А. Арабиногалактан лиственницы - свойства и перспективы использования. Химия растительного сырья. 2003; (1): 27-37.Medvedeva E.N., Babkin V.A., Ostroukhova L.A. Larch arabinogalactan – properties and prospects of use. Khimiya rastitel’nogo syr’ya. 2003; (1): 27–37. (in Russian)Song C., Sun W., Xiao Y., Shi X. Ultrasmall iron oxide nanoparticles: synthesis, surface modification, assembly, and biomedical applications. Drug Discov. Today. 2019; 24(3): 835-44. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2019.01.001Song C., Sun W., Xiao Y., Shi X. Ultrasmall iron oxide nanoparticles: synthesis, surface modification, assembly, and biomedical applications. Drug Discov. Today. 2019; 24(3): 835–44. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2019.01.001Dadfar S.M., Roemhild K., Drude N.I., von Stillfried S., Knüchel R., Kiessling F., et al. Iron oxide nanoparticles: Diagnostic, therapeutic and theranostic applications. Adv. Drug Deliv. Rev. 2019; 138: 302-25. https://doi.org/10.1016/j.addr.2019.01.005Dadfar S.M., Roemhild K., Drude N.I., von Stillfried S., Knüchel R., Kiessling F., et al. Iron oxide nanoparticles: Diagnostic, therapeutic and theranostic applications. Adv. Drug Deliv. Rev. 2019; 138: 302–25. https://doi.org/10.1016/j.addr.2019.01.005Wu C.Y., Chen Y.C. Riboflavin immobilized Fe3O4 magnetic nanoparticles carried with n-butylidenephthalide as targeting-based anticancer agents. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. 2019; 47(1): 210-20. https://doi.org/10.1080/21691401.2018.1548473Wu C.Y., Chen Y.C. Riboflavin immobilized Fe3O4 magnetic nanoparticles carried with n-butylidenephthalide as targeting-based anticancer agents. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. 2019; 47(1): 210–20. https://doi.org/10.1080/21691401.2018.1548473Lugert S., Unterweger H., Mühlberger M., Janko C., Draack S., Ludwig F., et al. Cellular effects of paclitaxel-loaded iron oxide nanoparticles on breast cancer using different 2D and 3D cell culture models. Int. J. Nanomedicine. 2018; 14: 161-80. https://doi.org/10.2147/ijn.s187886Lugert S., Unterweger H., Mühlberger M., Janko C., Draack S., Ludwig F., et al. Cellular effects of paclitaxel-loaded iron oxide nanoparticles on breast cancer using different 2D and 3D cell culture models. Int. J. Nanomedicine. 2018; 14: 161–80. https://doi.org/10.2147/ijn.s187886Zhang L., Jin R., Sun R., Du L., Liu L., Zhang K., et al. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles as magnetic resonance imaging contrast agents and induced autophagy response in endothelial progenitor cells. J. Biomed. Nanotechnol. 2019; 15(2): 396-404.Zhang L., Jin R., Sun R., Du L., Liu L., Zhang K., et al. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles as magnetic resonance imaging contrast agents and induced autophagy response in endothelial progenitor cells. J. Biomed. Nanotechnol. 2019; 15(2): 396–404.Xie L., Jin W., Chen H, Zhang Q. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles for cancer diagnosis and therapy. J. Biomed. Nanotechnol. 2019; 15(2): 215-416. https://doi.org/10.1166/jbn.2019.2678Xie L., Jin W., Chen H, Zhang Q. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles for cancer diagnosis and therapy. J. Biomed. Nanotechnol. 2019; 15(2): 215–416. https://doi.org/10.1166/jbn.2019.2678Амирханов Р.Н., Зарытова В.Ф., Зенкова М.А. Не органические наночастицы - транспортеры нуклеиновых кислот в эукариотические клетки. Успехи химии. 2017; 86(2): 113-27.Amirkhanov R.N., Zarytova V.F., Zenkova M.A. Inorganic nanoparticles as nucleic acid transporters into eukaryotic cells. Uspekhi khimii. 2017; 86(2): 113–27. (in Russian)Шимановский Н.Л. Направленный транспорт лекарственных веществ с помощью наночастиц оксида железа. Российский химический журнал. 2012; 56(3-4): 126-45.Shimanovskiy N.L. Directed drug transport using iron oxide nanoparticles. Rossiyskiy khimicheskiy zhurnal. 2012; 56(3-4): 126–45. (in Russian)Ковалева Н.Ю., Раевская Е.Г., Рощин А.В. Проблемы безопасности наноматериалов: нанобезопасность, нанотоксикология, наноинформатика. Химическая безопасность. 2017; 1(2): 44-87. https://doi.org/10.25514/CHS.2017.2.10982Kovaleva N.Yu., Raevskaya E.G., Roshchin A.V. Aspects of nanomaterial safety: nanosafety, nanotoxicology, nanoinformatics. Khimicheskaya bezopasnost’. 2017; 1(2): 44–87. https://doi.org/10.25514/CHS.2017.2.10982 (in Russian)Sahoo S.K., Parveen S., Panda J.J. The present and future of nanotechnology in human health care. Nanomedicine. 2003; 3(1): 20-31. https://doi.org/10.1016/j.nano.2006.11.008Sahoo S.K., Parveen S., Panda J.J. The present and future of nanotechnology in human health care. Nanomedicine. 2003; 3(1): 20–31. https://doi.org/10.1016/j.nano.2006.11.008Трофимов Б.А., Сухов Б.Г., Александрова Г.П., Медведева С.А., Грищенко Л.А., Малькина А.Г. и соавт. Нанокомпозиты с магнитными, оптическими, каталитическими и биологически активными свойствами на основе арабиногалактана. Доклады академии наук. 2003; 393(5): 634-5Trofimov B.A., Sukhov B.G., Aleksandrova G.P., Medvedeva S.A., Grishchenko L.A., Mal’kina A.G., et al. Nanocomposites with magnetic,optical, catalytic, and biologically active properties based on arabinogalactan. Doklady Chemistry. 2003; 393(4–6): 287–93. https://doi.org/10.1023/B:DOCH.0000010332.05066.4bKoo J.S., Lee S.Y., Azad M.O.K., Kim M., Hwang S.J., Nam S.Yi., et al. Development of iron (II) sulfate nanoparticles produced by hot-melt extrusion and their therapeutic potentials for colon cancer. Int. J. Pharm. 2019; 558: 388-95. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.01.018Koo J.S., Lee S.Y., Azad M.O.K., Kim M., Hwang S.J., Nam S.Yi., et al. Development of iron (II) sulfate nanoparticles produced by hot-melt extrusion and their therapeutic potentials for colon cancer. Int. J. Pharm. 2019; 558: 388–95. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.01.018Anbouhi T.S., Esfidvajani E.M., Nemati F., Haghighat S., Sari S., Attar F., et al. Albumin binding, anticancer and antibacterial properties of synthesized zero valent iron nanoparticles. Int. J. Nanomedicine. 2018; 14: 243-56. https://doi.org/10.2147/ijn.s188497Anbouhi T.S., Esfidvajani E.M., Nemati F., Haghighat S., Sari S., Attar F., et al. Albumin binding, anticancer and antibacterial properties of synthesized zero valent iron nanoparticles. Int. J. Nanomedicine. 2018; 14: 243–56. https://doi.org/10.2147/ijn.s188497Yen H.J., Hsu S.H., Tsai C.L. Cytotoxicity and immunological response of gold and silver nanoparticles of different sizes. Small. 2009; 5(13): 1553-61. https://doi.org/10.1002/smll.200900126Yen H.J., Hsu S.H., Tsai C.L. Cytotoxicity and immunological response of gold and silver nanoparticles of different sizes. Small. 2009; 5(13): 1553–61. https://doi.org/10.1002/smll.200900126Потапов А.И., Ракитский В.Н., Тулакин А.В., Луценко Л.А., Ильницкая А.В., Егорова А.М. и соавт. Безопасность наночастиц и наноматериалов для окружающей и производственной среды. Гигиена и санитария. 2013; 92(3): 8-14.Potapov A.I., Rakitskiy V.N., Tulakin A.V., Lutsenko L.A., Il’nitskaya A.V., Egorova A.M., et al. Safety of nanoparticles and nanomaterials for environmental and occupational space. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal). 2013; 92(3): 8–14. (in Russian)Соседова Л.М., Новиков М.А., Титов Е.А., Рукавишников В.С. Оценка биологических эффектов воздействия наносеребра на ткань головного мозга экспериментальных животных. Медицина труда и промышленная экология. 2015; (4): 26-30.Sosedova L.M., Novikov M.A., Titov E.A., Rukavishnikov V.S. Evaluation of biologic effects caused by nano-silver influence on brain tissue of experimental animals. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2015; (4): 26–30. (in Russian)Титов Е.А., Соседова Л.М., Новиков М.А. Альтерация ткани головного мозга белых крыс, индуцированная воздействием нанокомпозита серебра, инкапсулированного на полимерной матрице. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2015; 59(4): 41-5.Titov E.A., Sosedova L.M., Novikov M.A. Alteration of white rats brain tissue inducted by assessment of silver nanocomposite incapsulated in polymer matrix. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya. 2015; 59(4): 41–5. (in Russian)Коржевский Д.Э. Краткое изложение основ гистологической техники для врачей и лаборантов-гистологов. СПб.: Кроф; 2005.Korzhevskiy D.E. Summary of the Basics of Histological Technique for Physicians and Laboratory Technologists-Histologists [Kratkoe izlozhenie osnov gistologicheskoy tekhniki dlya vrachey i laborantov-gistologov]. St. Petersburg: Krof; 2005. (in Russian)Дятлова А.С., Дудков А.В., Линькова Н.С., Хавинсон В.Х. Молекулярные маркеры каспаза-зависимого и митохондриального апоптоза: роль в развитии патологии и в процессах клеточного старения. Успехи современной биологии. 2018; (2): 126-37. https://doi.org/10.7868/S0042132418020023Dyatlova A.S., Dudkov A.V., Lin’kova N.S., Khavinson V.Kh. Molecular markers of caspase-dependent and mitochondrial apoptosis: the role of pathology and cell senescence. Uspekhi sovremennoy biologii. 2018; (2): 126–37. https://doi.org/10.7868/S0042132418020023 (in Russian)Сванидзе И.К., Мусеридзе Д.П., Дидимова Е.В., Гвинадзе Н.Н., Гегенава Л.Г., Брегвадзе И.А. Коррекция изменений, вызванных толуолом в корковых и подкорковых структурах головного мозга белых крыс. Известия Российской академии наук. Серия биологическая. 2007; (3): 325-8.Svanidze I.K., Museridze D.P., Didimova E.V., Gvinadze N.N., Gegenava L.G., Bregvadze I.A. Correction of changes induced by toluene in the cortical and subcortical structures of albino rat brain. Izvestiya Rossiyskoy akademii nauk. Seriya biologicheskaya. 2007; (3): 325–8. (in Russian)Kumar G.S., Kulkami A., Khurana A., Kaur J., Tikoo K. Selenium nanoparticles involve HSP-70 and SIRT1 in preventing the progression of type 1 diabetic nephropathy. Chem. Biol. Interact. 2014; 223: 125-33.Kumar G.S., Kulkami A., Khurana A., Kaur J., Tikoo K. Selenium nanoparticles involve HSP-70 and SIRT1 in preventing the progression of type 1 diabetic nephropathy. Chem. Biol. Interact. 2014; 223: 125–33.Ahamed M., Posqai R., Gorey T.J., Nielsen M., Hussain S.M., Rowe J.J. Silver nanoparticles induced heat shock protein 70, oxidative stress and apoptosis in Drosophila melanogaster. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010; 242(3): 263-9. https://doi.org/10.1016/j.taap.2009.10.016Ahamed M., Posqai R., Gorey T.J., Nielsen M., Hussain S.M., Rowe J.J. Silver nanoparticles induced heat shock protein 70, oxidative stress and apoptosis in Drosophila melanogaster. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010; 242(3): 263–9. https://doi.org/10.1016/j.taap.2009.10.016Андреева Л.И. Теоретическое и прикладное значение белков теплового шока 70 кДа; возможность практического применения и фармакологической коррекции. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2002; 1(2): 2-14.Andreeva L.I. Theoretical and applied value of heat shock proteins 70 kDa; possibility of practical application and pharmacological correction. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii. 2002; 1(2): 2–14. (in Russian)Щелоченков С.В., Петрова М.Б., Джулай Г.С., Килейников Д.В. Морфологические изменения печени крыс, воспроизводящие картину неалкогольной жировой болезни печени в условиях экспериментального послеоперационного гипотериоза. Верхневолжский медицинский журнал. 2017; 16(1): 14-9.Shchelochenkov S.V., Petrova M.B., Dzhulay G.S., Kileynikov D.V. Morphological changes in rat liver, reproducing nonalcoholic fatty liver disease in experimental postoperative hypothyrosis. Verkhnevolzhskiy meditsinskiy zhurnal. 2017; 16(1): 14–9. (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.