medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2020-99-7-745-749medlit-17Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL INVESTIGATIONSДоклиническая оценка метаболических и морфологических изменений в организме при интоксикации 4-хлорбензгидрилпиперазиномPre-clinical evaluation of metabolic and morphological changes in the body induced by 4-chlorobenzhydryl piphttps://orcid.org/0000-0002-0545-631XГороховаЛариса ГеннадьевнаGorokhovaLarisa G.ponomarikova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1127-6980МихайловаН. Н.MikhailovaNadezhda N.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4797-7842ЖуковаА. Г.ZhukovaAnna G.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1575-289XЛогуноваТ. Д.LogunovaTatyana D.noemail@neicon.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»; Новокузнецкий институт (филиал) ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный университет»Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases; Novokuznetsk Institute (Branch Campus) of the Kemerovo State UniversityФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases202008092020997745749Copyright © Горохова Л.Г., Михайлова Н.Н., Жукова А.Г., Логунова Т.Д., 20202020Горохова Л.Г., Михайлова Н.Н., Жукова А.Г., Логунова Т.Д.Gorokhova L.G., Mikhailova N.N., Zhukova A.G., Logunova T.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/17Введение

Введение. Значимый медико-социальный вызов в гигиене труда представляет собой риск химической интоксикации при синтезе новых лекарственных соединений.

Цель работы - доклиническое изучение метаболических и морфологических изменений при остром и субхроническом воздействии на организм 4-хлорбензгидрилпиперазина, что позволит обеспечить раннюю диагностику нарушений здоровья у работающих в цехах, осуществляющих синтез пиперазиновых соединений.

Материал и методы

Материал и методы. Выполнен комплекс токсико-гигиенических и биохимических исследований. Объект исследования - 4-хлорбензгидрилпиперазин. Токсические свойства изучали в опытах на белых аутбредных крысах. Воспроизводили однократный ингаляционный и подострый внутрижелудочный режимы и способы воздействия. Анализировались показатели сыворотки крови: активность аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, каталазы, концентрация общего белка, церулоплазмина, мочевины, холестерина, глюкозы. В моче определяли содержание белка и ионов хлора. Морфологически исследовали головной мозг, сердце, лёгкие, печень, почки, селезёнку, желудок, поджелудочную и щитовидную железы.

Результаты

Результаты. Изменения биохимических показателей крови и мочи при разных способах поступления вещества в организм были аналогичны. Выявлено увеличение концентрации церулоплазмина, обладающего выраженной оксидазной активностью. Снижение активности каталазы свидетельствует о недостаточности антиоксидантной защиты в условиях интоксикации. Маркером дисфункциональных нарушений работы печени явилось повышение активности аминотрансфераз. У крыс в процессе затравки не выявлены изменения показателей, характеризующих функциональное состояние почек. Наиболее выраженное токсическое действие 4-хлорбензгидрилпиперазин оказывает на гепатобилиарную систему. Данные гистологического исследования подтверждают развитие умеренно выраженного токсического стеатогепатоза у животных, подвергшихся воздействию.

Заключение

Заключение. При поступлении в организм 4-хлорбензгидрилпиперазина (острое ингаляционное отравление в концентрации 68,8 мг/м3 и подострое внутрижелудочное введение в дозе 43 мг/кг) существует риск развития патологии в первую очередь гепатобилиарной системы. Рассмотрена информативность биохимических показателей, которые могут стать корректными маркерами нарушений состояния здоровья у работников, контактирующих с 4-хлорбензгидрилпиперазином. Такими показателями, обладающими не только высокой чувствительностью, но и диагностически значимой специфичностью, могут стать активность аминотрансфераз, концентрация мочевины и церулоплазмина в сыворотке крови.

Introduction

Introduction. A significant medical and social challenge in occupational health poses a risk of chemical intoxication in the industrial synthesis of new drug compounds.

The aim of the work was a pre-clinical study of metabolic and morphological changes in acute and subchronic exposure of 4-chlorobenzhydryl piperazine on the body, which will allow early diagnosis of health problems in workers in workshops where the reaction synthesis of piperazine compounds are used and carried out.

Material and methods

Material and methods. A complex of toxic-hygienic and biochemical studies was carried out. The object of the research was 4-chlorobenzhydryl piperazine. Toxic properties were studied in experiments on white outbred rats. Single inhalation and subacute intragastric modes and methods of exposure were reproduced. Blood serum indices were analyzed: the activity of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, catalase, the concentration of total protein, ceruloplasmin, urea, cholesterol, and glucose. The content of protein and chlorine ions was determined in the urine. Morphological studies were performed on the brain, heart, lungs, liver, kidneys, spleen, stomach, pancreas, and thyroid glands.

Results

Results. The changes in the biochemical indices of blood and urine in different ways of substance intake into the body were similar. An increase in the concentration of ceruloplasmin, which has a pronounced oxidase activity, was revealed. A decrease in catalase activity demonstrated the lack of antioxidant protection in the conditions of intoxication. A marker of dysfunctional liver disorders was an increase in the activity of aminotransferases. In rats, in the priming process, no changes in indices characterizing the functional state of the kidneys were revealed. 4-chlorobenzhydryl piperazine has the most pronounced toxic effect on the hepatobiliary system. Histological findings confirmed the development of mild toxic steatohepatosis in animals exposed to poisoning.

Conclusion

Conclusion. When 4-chlorobenzhydryl piperazine is ingested, there is a risk of pathology, especially of the hepatobiliary system. The information content of biochemical indices that can become correct signs of health disorders in workers who are in contact with 4-chlorobenzhydryl piperazine is considered. The indices possessing not only high sensitivity but the activity of aminotransferases, the concentration of urea, and ceruloplasmin in blood serum also can provide diagnostically significant specificity.

4-хлорбензгидрилпиперазинострая и подострая интоксикациябиохимический профиль сыворотки крови4-chlorobenzhydryl piperazineacute and subacute intoxicationbiochemical profile of blood serumReferencesКаплин В.Г. Основы экотоксикологии. М.: КолосС; 2006.Kaplin V.G. Basics of Ecotoxicology [Osnovy ekotoksikologii]. Moscow: KolosS; 2006. (in Russian)Горохова Л.Г., Уланова Е.В., Шавцова Г.М., Ердеева С.В., Блажина О.Н. Состояние здоровья работающих в химико-фармацевтической отрасли. Медицина труда и промышленная экология. 2018; (6): 38–42. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2018-6-38-42Gorokhova L.G., Ulanova E.V., Shavtsova G.M., Erdeeva S.V., Blazhina O.N. Health state of workers in chemical and pharmaceutic industry. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2018; (6): 38–42. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2018-6-38-42 (in Russian)Singh K.K., Joshi S.C., Mathela C.S. Synthesis and in vitro antibacterial activity of N-alkyl and N-aryl piperazine derivatives. Indian J Chem. 2011; 50B: 196-200.Singh K.K., Joshi S.C., Mathela C.S. Synthesis and in vitro antibacterial activity of N-alkyl and N-aryl piperazine derivatives. Indian J Chem. 2011; 50B: 196-200.Abuo-Rahma Gel-D., Sarhan H.A, Gad G.F. Design, synthesis, antibacterial activity and physicochemical parameters of novel N-4-piperazinyl derivatives of norfloxacin. Bioorg Med Chem. 2009; 17(11): 3879–86. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2009.04.027Abuo-Rahma Gel-D., Sarhan H.A, Gad G.F. Design, synthesis, antibacterial activity and physicochemical parameters of novel N-4-piperazinyl derivatives of norfloxacin. Bioorg Med Chem. 2009; 17(11): 3879–86. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2009.04.027Chaudhary P., Kumar R., Verma A.K., Singh D., Yadav V., Chhillar A.K., et al. Synthesis and antimicrobial activity of N‐alkyl and N‐aryl piperazine derivatives. Bioorg Med Chem. 2006; 14(6): 1819–26. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2005.10.032Chaudhary P., Kumar R., Verma A.K., Singh D., Yadav V., Chhillar A.K., et al. Synthesis and antimicrobial activity of N‐alkyl and N‐aryl piperazine derivatives. Bioorg Med Chem. 2006; 14(6): 1819–26. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2005.10.032Prasanthi G. Synthesis and evaluation of Mannich bases of substituted piperazine derivatives as anticonvulsive agents. J Glob Trends Pharm. Sci. 2014; 5(1): 1475–9.Prasanthi G. Synthesis and evaluation of Mannich bases of substituted piperazine derivatives as anticonvulsive agents. J Glob Trends Pharm. Sci. 2014; 5(1): 1475–9.Guo C.C., Tong R.B., Li K.L. Chloroalkylpiperazine and nitrogen mustard porphyrins: Synthesis and anticancer activity. Bioorg Med Chem. 2004; 12(9): 2469–75. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2004.01.045Guo C.C., Tong R.B., Li K.L. Chloroalkylpiperazine and nitrogen mustard porphyrins: Synthesis and anticancer activity. Bioorg Med Chem. 2004; 12(9): 2469–75. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2004.01.045Kimura M., Masuda T., Yamada K., Mitani M., Kubota N., Kawakatsu N. et al. Syntheses of novel diphenylpiperazine derivatives and their activities as inhibitors of dopamine uptake in the central nervous system. Bioorg Med Chem. 2003; 11(8): 1621–30. https://doi.org/10.1016/s0968-0896(03)00061-0Kimura M., Masuda T., Yamada K., Mitani M., Kubota N., Kawakatsu N. et al. Syntheses of novel diphenylpiperazine derivatives and their activities as inhibitors of dopamine uptake in the central nervous system. Bioorg Med Chem. 2003; 11(8): 1621–30. https://doi.org/10.1016/s0968-0896(03)00061-0Kimura M., Masuda T., Yamada K., Kawakatsu N., Kubota N., Mitani M. et al. Antioxidative activities of novel diphenylalkylpiperazine derivatives with high affinities for the dopamine transporter. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14(16): 4287–90. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2004.05.091Kimura M., Masuda T., Yamada K., Kawakatsu N., Kubota N., Mitani M. et al. Antioxidative activities of novel diphenylalkylpiperazine derivatives with high affinities for the dopamine transporter. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14(16): 4287–90. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2004.05.091Pietrzycka A., Stepniewski M., Waszkielewicz A.M., Marona H. Preliminary evaluation of antioxidant activity of some 1-(phenoxyethyl)-piperazine derivatives. Acta Pol Pharm. 2006; 63(1): 19–24.Pietrzycka A., Stepniewski M., Waszkielewicz A.M., Marona H. Preliminary evaluation of antioxidant activity of some 1-(phenoxyethyl)-piperazine derivatives. Acta Pol Pharm. 2006; 63(1): 19–24.Salat K., Moniczewski A., Salat R., Janaszek M., Filipek B., Malawska B. et al. Analgesic, anticonvulsant and antioxidant activities of 3-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-dihydrofuran-2-one dihydrochloride in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101(1): 138–47. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2011.12.014Salat K., Moniczewski A., Salat R., Janaszek M., Filipek B., Malawska B. et al. Analgesic, anticonvulsant and antioxidant activities of 3-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-dihydrofuran-2-one dihydrochloride in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101(1): 138–47. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2011.12.014Amita T., Mridula M., Manju V. Piperazine V. The molecule of diverse pharmacological importance. Int J Ayurveda Pharma. 2011; 2(5): 1547–8.Amita T., Mridula M., Manju V. Piperazine V. The molecule of diverse pharmacological importance. Int J Ayurveda Pharma. 2011; 2(5): 1547–8.Prashantha M.K., Revanasiddappa H.D., Lokanatha Rai K.M., Veeresh B. Synthesis, characterization, antidepressant and antioxidant activity of novel piperamides bearing piperidine and piperazine analogues. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22(23): 7065–70. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.09.089Prashantha M.K., Revanasiddappa H.D., Lokanatha Rai K.M., Veeresh B. Synthesis, characterization, antidepressant and antioxidant activity of novel piperamides bearing piperidine and piperazine analogues. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22(23): 7065–70. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.09.089Meng T., Wang J., Peng H., Fang G., Li M., Xiong B. et al. Discovery of benzhydrylpiperazine derivatives as CB1 receptor inverse agonists via privileged structure-based approach. Eur J Med Chem 2010; 45(3): 1133–9. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2009.12.018Meng T., Wang J., Peng H., Fang G., Li M., Xiong B. et al. Discovery of benzhydrylpiperazine derivatives as CB1 receptor inverse agonists via privileged structure-based approach. Eur J Med Chem 2010; 45(3): 1133–9. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2009.12.018Kabdraisova A.Zh., Faskhutdinov M.F., Yu V.K., Praliev K.D., Fomicheva E.E., Shin S.N. et al. Synthesis and properties of N-(2-ethoxyethyl) piperidine derivatives of anabasine. Chem Nat Compd. 2007; 43(4): 437–40.Kabdraisova A.Zh., Faskhutdinov M.F., Yu V.K., Praliev K.D., Fomicheva E.E., Shin S.N. et al. Synthesis and properties of N-(2-ethoxyethyl) piperidine derivatives of anabasine. Chem Nat Compd. 2007; 43(4): 437–40.Yu V.K., Kabdraissova A.Zh., Praliyev K.D., Shin S.N., Berlin K.D. Synthesis and properties of novel alkoxy-and phenoxyalkyl ethers of secondary and tertiary ethynyl-piperdin-4-ols possessing unusual analgesic, anti-bacterial, and anti-spasmotic activity as well as low toxicity. J Saudi Chem Soc. 2009; 13(2): 209–17.Yu V.K., Kabdraissova A.Zh., Praliyev K.D., Shin S.N., Berlin K.D. Synthesis and properties of novel alkoxy-and phenoxyalkyl ethers of secondary and tertiary ethynyl-piperdin-4-ols possessing unusual analgesic, anti-bacterial, and anti-spasmotic activity as well as low toxicity. J Saudi Chem Soc. 2009; 13(2): 209–17.Горохова Л.Г. К вопросу об информативности некоторых биохимических показателей ранних проявлений токсического действия сульпирида. В кн.: Физиология – стержень наук о жизни: Материалы I Межрегиональной конференции физиологов педагогических и аграрных вузов страны. Новосибирск: НГПУ; 2011: 65–72.Gorokhova L.G. On the information content of some biochemical indices of the early manifestations of the toxic effects of sulpiride. In: Physiology – the Core of Life Sciences: Materials of the I Interregional Conference of Physiologists of Pedagogical and Agricultural Higher Educational Institutions of the Country [Fiziologiya – sterzhen’ nauk o zhizni: Materialy I Mezhregional’noy konferentsii fiziologov pedagogicheskikh i agrarnykh vuzov strany]. Novosibirsk: NGPU; 2011: 65–72. (in Russian)Михайлова Н.Н., Горохова Л.Г., Казицкая А.С., Масленникова Е.Н., Щербакова Д.А. Оценка биохимических изменений периферической крови на ранних стадиях экспериментальной фтористой интоксикации. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2010; (4): 43–6.Mikhaylova N.N., Gorokhova L.G., Kazitskaya A.S., Maslennikova E.N., Shcherbakova D.A. Estimation of biochemical changes in peripheral blood at early stages of experimental fluoric intoxication. Byulleten’ VSNTs SO RAMN. 2010; (4): 43–6. (in Russian)Денисов Э.И., Чесалин П.В. Профессионально обусловленная заболеваемость: основы методологии. Медицина труда и промышленная экология. 2006; (8): 5–10.Denisov E.I., Chesalin P.V. Occupationally related morbidity: basic methodology. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2006; (8): 5–10. (in Russian)Измеров Н.Ф., Денисов Э.И. Профессиональный риск для здоровья работников: Руководство. М.: Тровант; 2003.Izmerov N.F., Denisov E.I. Occupational Health Risk for Workers: Guidelines [Professional’nyy risk dlya zdorov’ya rabotnikov: Rukovodstvo]. Moscow: Trovant; 2003. (in Russian)Розина Т.П., Рахимова О.Ю., Лопаткина Т.Н. Значение определения уровня меди в сыворотке крови и моче в диагностике и лечении болезни Вильсона–Коновалова. Российский педиатрический журнал. 2004; (5): 49–51.Rozina T.P., Rakhimova O.Yu., Lopatkina T.N. Value of determination of serum and urinary copper levels in the diagnosis and treatment of Wilson-Konovalov disease. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2004; (5): 49–51. (in Russian)Расина Л.Н., Чарушин В.Н., Котовская С.К., Орехова Н.А. Влияние новых производных тиазола и тетразола на антиоксидантный статус у природных популяций мышей с повышенным содержанием 90Sr. Радиационная биология. Радиоэкология. 2013; 53(5): 506–12.Rasina L.N., Charushin V.N., Kotovskaya S.K., Orekhova N.A. The effect of new derivatives of thiazole and tetrazole on the antioxidant status in natural populations of mice with a high content of 90Sr. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya. 2013; 53(5): 506–12. (in Russian)Михайлова Н.Н., Казицкая А.С., Горохова Л.Г., Жукова А.Г. Экспериментальный поиск иммунологических критериев определения стадий развития хронической фтористой интоксикации. Медицина труда и промышленная экология. 2012; (11): 32–7.Mikhaylova N.N., Kazitskaya A.S., Gorokhova L.G., Zhukova A.G. The experimental search of immunological criteria for identifying stages of development of chronic fluoride intoxication. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2012; (11): 32–7. (in Russian)Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: Методические рекомендации. СПб.: Фолиант; 2000.Arutyunyan A.V., Dubinina E.E., Zybina N.N. Methods for Assessing Free Radical Oxidation and the Antioxidant System of the Body: Methodological Recommendations [Metody otsenki svobodnoradikal’nogo okisleniya i antioksidantnoy sistemy organizma: Metodicheskie rekomendatsii]. St. Petersburg: Foliant; 2000. (in Russian)Волощук О.Н., Копыльчук Г.П., Бучковская И.М. Активность маркерных ферментов печени при токсическом гепатите в условиях алиментарной депривации протеина. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014; (8): 96–100.Voloshchuk O.N., Kopyl’chuk G.P., Buchkovskaya I.M. Activity of the marker liver enzymes under the conditions of toxic hepatitis and alimentary deprivation of protein. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2014; (8): 96–100. (in Russian)Галатенко А.Г. Моделирование токсического поражения печени на мелких лабораторных животных. Современные аспекты санаторно-курортного лечения и реабилитации на этапах оказания медицинской помощи детскому и взрослому населению. 2017; (1): 158–70.Galatenko A.G. Simulation of toxic liver damage in small laboratory animals. Sovremennye aspekty sanatorno-kurortnogo lecheniya i reabilitatsii na etapakh okazaniya meditsinskoy pomoshchi detskomu i vzroslomu naseleniyu. 2017; (1): 158–70. (in Russian)Бадамшина Г.Г., Тимашева Г.В., Бакиров А.Б., Гильманов А.Ж., Саляхова Р.М., Валеева О.В. Лабораторные маркеры ранних метаболических нарушений у работников крупного химического комплекса. Клиническая лабораторная диагностика. 2014; 59(9): 129–30.Badamshina G.G., Timasheva G.V., Bakirov A.B., Gil’manov A.Zh., Salyakhova R.M., Valeeva O.V. Laboratory markers of early metabolic violations at workers of a large chemical complex. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2014; 59(9): 129–30. (in Russian)Горохова Л.Г. Токсико-гигиеническая характеристика соединений бензофуранового ряда с оценкой риска для здоровья работающих. Медицина в Кузбассе. 2019; 18(2): 58–69.Gorokhova L.G. Toxic and hygienic characteristics of the compounds of the benzofuran series with the risk assessment for workers’ health. Meditsina v Kuzbasse. 2019; 18(2): 58–69. (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.