medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2020-99-7-755-760medlit-19Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL INVESTIGATIONSОценка токсичности производных бензойной кислоты при внутрижелудочном поступлении в организмAssessment of the toxicity of benzoic acid derivatives in the intragastric intakehttps://orcid.org/0000-0002-0545-631XГороховаЛариса ГеннадьевнаGorokhovaLarisa G.ponomarikova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1127-6980МихайловаН. Н.MikhailovaNadezhda N.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2657-3862УлановаЕ. В.UlanovaEvgeniya V.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7008-1035ЯдыкинаТ. К.YadykinaTatyana K.noemail@neicon.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»; Новокузнецкий институт (филиал) ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный университет»Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases; Novokuznetsk Institute (Branch Campus) of the Kemerovo State UniversityФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases202008092020997755760Copyright © Горохова Л.Г., Михайлова Н.Н., Уланова Е.В., Ядыкина Т.К., 20202020Горохова Л.Г., Михайлова Н.Н., Уланова Е.В., Ядыкина Т.К.Gorokhova L.G., Mikhailova N.N., Ulanova E.V., Yadykina T.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/19Введение

Введение. Бензойная кислота и её многочисленные производные широко используются во всех сферах химического производства. Вместе с тем сведения о токсических свойствах большого количества производных бензойных кислот отсутствуют.

Цель исследования - изучить токсические свойства ряда бензойных кислот при внутрижелудочном поступлении в эксперименте.

Материал и методы

Материал и методы. Были изучены следующие производные бензойной кислоты: 4-хлорбензойная, 4-метоксибензойная, п-ацетоксибензойная и 2-метокси-5-сульфамоилбензойная кислоты. Исследования выполнены на белых лабораторных крысах, изучение токсичности проведено в повторных экспериментах при пероральном введении веществ. Состояние животных оценивали по интегральным параметрам, показателям биохимических анализов сыворотки крови, морфологическим данным исследования печени, почек, сердца, желудка, поджелудочной и щитовидной желёз.

Результаты

Результаты. По токсикометрическим данным 4-хлорбензойная кислота относится к веществам умеренно опасным, III класса опасности, 4-метоксибензойная, п-ацетоксибензойная и 2-метокси-5-сульфамоилбензойная кислоты - к IV классу опасности (малоопасно). При субхроническом введении всех изученных соединений отмечено достоверное увеличение концентрации мочевины, активности аминотрансфераз, снижение активности каталазы, наиболее выраженное при отравлении 4-хлорбензойной и 4-метоксибензойной кислотами. Морфогистологические исследования подтвердили преимущественное воздействие производных бензойной кислоты на функционирование гепаторенальной системы у животных, подвергшихся отравлению. Микроскопически отмечена жировая дистрофия печени, имеет место диффузная пролиферация купферовых клеток. В почках клубочки увеличены в размерах, просвет капсулы Шумлянского-Боумена сужен в результате набухания капиллярного эндотелия.

Заключение

Заключение. Субхроническое пероральное поступление 4-хлорбензойной, 4-метоксибензойной, п-ацетоксибензойной и 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислот приводит в организме к целому ряду нарушений, имеющих в основном общетоксический характер с преимущественным влиянием на состояние гепаторенальной системы. Наиболее выраженное органотоксическое действие проявляется у хлорсодержащего производного бензойной кислоты - 4-хлорбензойной кислоты. Вследствие малой токсичности бензойных кислот хронические отравления на производстве маловероятны, возможны только при нарушении технологических процессов.

Introduction

Introduction. Benzoic acid and its numerous derivatives are widely used in all areas of chemical production. However, there is no information about the toxic properties of a large number of benzoic acid derivatives. The purpose of the study was to study the toxic properties of several derivatives of benzoic acids in intragastric intake in an experiment.

Material and methods

Material and methods. The following derivatives of benzoic acid were studied: 4-chlorobenzoic, 4-methoxybenzoic, p-acetoxybenzoic and 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acids. The studies were performed on white laboratory rats; toxicity was studied in repeated experiments with the oral administration of substances. The condition of the animals was assessed by integrated parameters, indices of biochemical analyzes of blood serum, morphological data from a study of the liver, kidneys, heart, stomach, pancreas and thyroid glands.\

Results

Results. According to toxicometric data, 4-chlorobenzoic acid is classified as moderately hazardous, hazard class III, 4-methoxybenzoic, p-acetoxybenzoic and 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acids belong to hazard class IV (low hazard). Under the subchronic administration of all the studied compounds, there was a significant increase in urea concentration, aminotransferase activity, and a decrease in catalase activity, most pronounced in poisoning with 4-chlorobenzoic and 4-methoxybenzoic acids. Morphohistological studies confirmed the predominant effect of benzoic acid derivatives on the functioning of the hepatorenal system in the animals exposed to poisoning. Microscopically fatty liver dystrophy was observed, there was a diffuse proliferation of Kupffer cells. In the kidneys, the glomeruli were enlarged in size; the lumen of the Shumlyansky-Bowman’s capsule was narrowed as a result of swelling of the capillary endothelium.

Conclusion

Conclusion. Subchronic oral intake of 4-chlorobenzoic, 4-methoxybenzoic, p-acetoxybenzoic, and 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acids leads to many disorders in the body, which are mainly of a common toxic nature with a predominant effect on the state of the hepatorenal system. The most pronounced organotoxic effect is manifested in the chlorine-containing derivative of benzoic acid - 4-chlorobenzoic acid. Due to the low toxicity of benzoic acids, chronic poisoning in the workplace is unlikely; it is possible only if the technological processes are disrupted.

4-хлорбензойной кислота4-метоксибензойная кислотап-ацетоксибензойная кислота2-метокси-5-сульфамоилбензойная кислотаподострая интоксикациябиохимический профиль сыворотки крови4-chlorobenzoic acid4-methoxybenzoic acidp-acetoxybenzoic acid2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acidsubacute intoxicationbiochemical profile of blood serumReferencesАнурова М.Н., Бахрушина Е.О., Демина Н.Б., Пантелеева Е.С. Обзор современных стабилизаторов микробиологической устойчивости. Химико-фармацевтический журнал. 2019; 53(6): 54–61.Anurova M.N., Bakhrushina E.O., Demina N.B., Panteleeva E.S. Modern preservatives of microbiological stability (a review). Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2019; 53(6): 54–61. (in Russian)Колосова Л.В., Гунар О.В. Эффективность антимикробных консервантов некоторых нестерильных лекарственных препаратов для приема внутрь. Химико-фармацевтический журнал. 2015; 49(9): 47–50.Kolosova L.V., Gunar O.V. Efficacies of antimicrobial conservants of various nonsterile medicines for oral use. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2015; 49(9): 47–50. (in Russian)Абдухакимов Ж.Н.У., Ахатов Ж.Ж., Джураев А.Д. Аминопроизводные бензойной кислоты в синтезе производных 1,2,3-триазолов. Молодёжный научный форум: естественные и медицинские науки. 2017; (10): 30-3.Abdukhakimov Zh.N.U., Akhatov Zh.Zh., Dzhuraev A.D. Amino derivatives of benzoic acid in the synthesis of derivatives of 1,2,3-triazoles. Molodezhnyy nauchnyy forum: estestvennye i meditsinskie nauki. 2017; (10): 30–3. (in Russian)Kumar A., Bansal D., Bajaj K., Sharma S., Srivastava V.K. Synthesis of some never derivatives of 2-amino benzoic acid as potent anti-inflammatory and analgesic agents. Bioorg Med Chem. 2003; 11(23): 5281–91. https://doi.org/10.1016/s0968-0896(03)00529-7Kumar A., Bansal D., Bajaj K., Sharma S., Srivastava V.K. Synthesis of some never derivatives of 2-amino benzoic acid as potent anti-inflammatory and analgesic agents. Bioorg Med Chem. 2003; 11(23): 5281–91. https://doi.org/10.1016/s0968-0896(03)00529-7Ивкин Д.Ю., Карпов А.А., Драчева А.В., Питухина Н.Н., Ивкина А.С., Бурякина А.В. и др. Влияние производного бензойной кислоты на формирование экспериментальной хронической сердечной недостаточности. Фармация. 2016; 65(4): 49–52.Ivkin D.Yu., Karpov A.A., Dracheva A.V., Pitukhina N.N., Ivkina A.S., Buryakina A.V., et al. Effect of a benzoic acid derivative on the development of experimental chronic heart failure. Farmatsiya. 2016; 65(4): 49–52. (in Russian)Украинец И.В., Петрушова Л.А., Дзюбенко С.П., Гриневич Л.А., Сим Г. Синтез и биологические свойства {[(4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксидо-1H-2,1-бензотиазин-3-ил)карбонил]амино}бензойных кислот и их производных. Химико-фармацевтический журнал. 2017; 51(7): 30–3.Ukrainets I.V., Petrushova L.A., Dzyubenko S.P., Grinevich L.A., Sim G. Synthesis and Biological Properties of {[(4-Hydroxy-1-Methyl-2,2-Dioxido-1H-2,1-Benzothiazin-3-YL)Carbonyl]Amino}-Benzoic Acids and Their Derivatives. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2017; 51(7): 30–3. (in Russian)Рембовский В.Р., Могиленкова Л.А. Классификация состояния здоровья работающих при воздействии химического фактора. Медицина труда и промышленная экология. 2006; (11): 25–31.Rembovskiy V.R., Mogilenkova L.A. Classification of health state in workers subjected to chemical factor. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2006; (11): 25–31. (in Russian)Рахманин Ю.А. Актуализация методологических проблем регламентирования химического загрязнения окружающей среды. Гигиена и санитария. 2016; 95(8): 701–7. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2016-95-8-701-707Rakhmanin Yu.A. Actualization of methodological problems of reglamentation of chemical pollutions on the environment. Gigiena i sanitariya. 2016; 95(8): 701–7. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2016-95-8-701-707 (in Russian)Онищенко Г.Г., Николаева Н.И., Хамидулина Х.Х., Филин А.С., Королёв А.А., Никитенко Е.И. Проблемы и перспективы подготовки специалистов по профилактической токсикологии. Гигиена и санитария. 2019; 98(8): 799–803. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-8-799-803Onishchenko G.G., Nikolaeva N.I., Khamidulina Kh.Kh., Filin A.S., Korolev A.A., Nikitenko E.I. Problems and prospects of training specialists in preventive toxicology. Gigiena i sanitariya. 2019; 98(8): 799–803. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-8-799-803 (in Russian)Горохова Л.Г., Соседова Л.М., Мартынова Н.А. Доклиническое исследование как основа гигиенического нормирования производных бензофурана. Медицина труда и промышленная экология. 2011; (7): 30–3.Gorokhova L.G., Sosedova L.M., Martynova N.A. Preclinical study as a basis for hygienic regulation of benzofuran derivatives. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2011; (7): 30–3. (in Russian)Соседова Л.М., Филиппова Т.М. Роль биомоделирования в системе химической безопасности человека. Экология человека. 2017; (7): 46–52.Sosedova L.M., Filippova T.M. The role of biosimulation in human chemical safety system. Ekologiya cheloveka. 2017; (7): 46–52. (in Russian)Гуськова Т.А., Хохлов А.Л., Романов Б.К. Безопасность лекарств: от доклиники к клинике. Монография. М.–Ярославль: Фотолайф; 2018.Gus’kova T.A., Khokhlov A.L., Romanov B.K. Safety of Drugs: from Pre-Clinic to Clinic. Monograph [Bezopasnost’ lekarstv: ot dokliniki k klinike. Monografiya]. Moscow–Yaroslavl’: Fotolayf; 2018. (in Russian)Горохова Л.Г., Бондарев О.И., Бугаева М.С. Патоморфологические аспекты хронического отравления флуоксетином. Вестник судебной медицины. 2013; 2(3): 35–8.Gorokhova L.G., Bondarev O.I., Bugaeva M.S. Pathological aspects of chronic poisoning with fluoxetine. Vestnik sudebnoy meditsiny. 2013; 2(3): 35–8. (in Russian)Орлов А.И. Статистические модели в медицине. Научный журнал КубГАУ. 2016; 124(10): 1–30.Orlov A.I. Statistical models in medicine. Nauchnyy zhurnal KubGAU. 2016; 124(10): 1–30. (in Russian)Авдеева О.И., Макаренко И.Е., Макарова М.Н., Шекунова Е.В., Кашкин В.А., Макаров В.Г. Гармонизация исследований по проведению острой токсичности в соответствии с российскими и зарубежными требованиями. Международный вестник ветеринарии. 2015; (1): 103–9.Avdeeva O.I., Makarenko I.E., Makarova M.N., Shekunova E.V., Kashkin V.A., Makarov V.G. Harmonization studies of the acute toxicity in accordance with Russian and international requirements. Mezhdunarodnyy vestnik veterinarii. 2015; (1): 103–9. (in Russian)Каркищенко Н.Н. Классические и альтернативные модели в лекарственной токсикологии. Биомедицина. 2006; (4): 5–23.Karkishchenko N.N. Classic and alternative models in drug toxicology. Biomeditsina. 2006; (4): 1–23. (in Russian)Бирюкова Н.П., Русаков С.В., Напалкова В.В. Общие принципы доклинической оценки безопасности фармакологических лекарственных средств для ветеринарного применения. Ветеринарный врач. 2018; (1): 3–9.Biryukova N.P., Rusakov S.V., Napalkova V.V. General principles of preclinical safety evaluation of pharmacological drugs for veterinary use. Veterinarnyy vrach. 2018; (1): 3–9. (in Russian)Горохова Л.Г., Мартынова Н.А. Экспериментальное исследование гепатотоксичности флуоксетина. В кн.: Современные проблемы медицины труда, гигиены и экологии человека: Материалы XLVI научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинара «Актуальные вопросы современной профпатологии». Кемерово: Примула; 2011: 24–7.Gorokhova L.G., Martynova N.A. Experimental study of fluoxetine hepatotoxicity. In: Modern Problems of Occupational Medicine, Hygiene and Human Ecology: Materials of the XLVI Scientific-Practical Conference with International Participation «Hygiene, Healthcare Organization and Occupational Pathology» and the Seminar «Actual Issues of Modern Occupational Pathology» [Sovremennye problemy meditsiny truda, gigieny i ekologii cheloveka: Materialy XLVI nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem «Gigiena, organizatsiya zdravookhraneniya i profpatologiya» i seminara «Aktual’nye voprosy sovremennoy profpatologii»]. Kemerovo: Primula; 2011: 24–7. (in Russian)Волощук О.Н., Копыльчук Г.П., Бучковская И.М. Активность маркерных ферментов печени при токсическом гепатите в условиях алиментарной депривации протеина. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014; (8): 96–100.Voloshchuk O.N., Kopyl’chuk G.P., Buchkovskaya I.M. Activity of the marker liver enzymes under the conditions of toxic hepatitis and alimentary deprivation of protein. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2014; (8): 96–100. (in Russian)Галатенко А.Г. Моделирование токсического поражения печени на мелких лабораторных животных. Современные аспекты санаторно-курортного лечения и реабилитации на этапах оказания медицинской помощи детскому и взрослому населению. 2017; (1): 158–70.Galatenko A.G. Simulation of toxic liver damage in small laboratory animals. Sovremennye aspekty sanatorno-kurortnogo lecheniya i reabilitatsii na etapakh okazaniya meditsinskoy pomoshchi detskomu i vzroslomu naseleniyu. 2017; (1): 158-70. (in Russian)Акбарходжаева Х.Н., Алимходжаева Н.Т., Ташходжаева А.А. Изменение интенсивности перекисного окисления липидов и активности ферментов антиокислительной системы (СОД, каталазы) у экспериментальных крыс при интоксикации ксенобиотиками. Молодой учёный. 2016; (10): 389–92.Akbarkhodzhaeva Kh.N., Alimkhodzhaeva N.T., Tashkhodzhaeva A.A. Changes in the intensity of lipid peroxidation and the activity of antioxidant enzymes (SOD, catalase) in experimental rats with xenobiotic intoxication. Molodoy uchenyy. 2016; (10): 389-92. (in Russian)Соловьева А.Г., Перетягин С.П. Влияние субхронического воздействия ингаляций оксида азота на метаболические процессы в крови экспериментальных животных. Биомедицинская химия. 2016; 62(2): 212–4.Solov’eva A.G., Peretyagin S.P. The effect of subchronic inhalations of nitric oxide on metabolic processes in blood of experimental animals. Biomeditsinskaya khimiya. 2016; 62(2): 212-4. (in Russian)Баканов М.И. Биохимия печени: физиология и патология. Вопросы диагностики в педиатрии. 2010; 2(2): 12–9.Bakanov M.I. Liver. Biochemistry: physiology and pathology. Voprosy diagnostiki v pediatrii. 2010; 2(2): 12-9. (in Russian)Рослый И.М., Водолажская М.Г. Сравнительные подходы в оценке состояния человека и животных: способ выявления общего адаптивного механизма. Вестник ветеринарии. 2008; (2): 38–52.Roslyy I.M., Vodolazhskaya M.G. Comparative approaches in assessing the state of humans and animals: a way to identify a common adaptive mechanism. Vestnik veterinarii. 2008; 2(45): 38-52. (in Russian)Медетханов Ф.А., Галимзянов И.Г., Никитина Е.А. Изучение гепатопротекторных свойств нормотрофина на модели острого токсического гепатита у крыс. Adv Agr Biol. Sci. 2016; 2(5): 5–12.Medetkhanov F.A., Galimzyanov I.G., Nikitina E.A. Study of hepatoprotective properties of normotrophin in a model of acute toxic hepatitis in rats. Adv Agr Biol Sci. 2016; 2(5): 5-12. (in Russian)Бадамшина Г.Г., Тимашева Г.В., Бакиров А.Б., Гильманов А.Ж., Саляхова Р.М., Валеева О.А. Лабораторные маркеры ранних метаболических нарушений у работников крупного химического комплекса. Клиническая лабораторная диагностика. 2014; 59(9): 129–31.Badamshina G.G., Timasheva G.V., Bakirov A.B., Gil’manov A.Zh., Salyakhova R.M., Valeeva O.V. Laboratory markers of early metabolic violations at workers of a large chemical complex. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2014; 59(9): 129-30. (in Russian)Горохова Л.Г. Токсико-гигиеническая характеристика соединений бензофуранового ряда с оценкой риска для здоровья работающих. Медицина в Кузбассе. 2019; 18(2): 58–69.Gorokhova L.G. Toxic and hygienic characteristics of the compounds of the benzofuran series with the risk assessment for workers’ health. Meditsina v Kuzbasse. 2019; 18(2): 58-69. (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.