medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2022-101-7-816-823medlit-2380Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONСравнительная оценка математических моделей прогнозирования острой токсичности химических веществComparative evaluation of mathematical models for predicting acute toxicity of chemicalshttps://orcid.org/0000-0001-8389-7981ГусеваЕкатерина АндреевнаGusevaEkaterina A.

Специалист отдела физико-химических исследований и экотоксикологии, ФГБУ «ЦСП» ФМБА, 119121, Москва, Россия; аспирант, ассистент кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды Института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)», 199911, Москва.

e-mail: guseva_e_a@staff.sechenov.ru

Specialist of the Department of Physico-Chemical Research and Ecotoxicology, Centre for Strategic Planning of FMBA of Russia, Moscow, 119121, Russian Federation; postgraduate student, Assistant of the Department of Human Ecology and Environmental Hygiene of the Institute of Public Health named after F.F.Erisman, Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University), Moscow, 199911, Russian Federation.

e-mail: guseva_e_a@staff.sechenov.ru

guseva_e_a@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1226-9990НиколаеваН. И.NikolayevaNatalia I.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9724-8410ФилинА. С.FilinAndrey S.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7032-1366СавостиковаО. Н.SavostikovaOlga N.noemail@neicon.ruФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» Федерального медико-биологического агентства; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)»РоссияCentre for Strategic Planning of FMBA of Russia; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)»РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» Федерального медико-биологического агентстваРоссияCentre for Strategic Planning of FMBA of RussiaRussian Federation2022100820221017816823Copyright © Гусева Е.А., Николаева Н.И., Филин А.С., Савостикова О.Н., 20222022Гусева Е.А., Николаева Н.И., Филин А.С., Савостикова О.Н.Guseva E.A., Nikolayeva N.I., Filin A.S., Savostikova O.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/2380Введение

Введение. Оценке острой токсичности химических соединений при пероральном поступлении уделяется значительное внимание в связи с различной скоростью всасывания веществ у разных видов животных и разными условиями проведения эксперимента. Учитывая темпы развития химической промышленности, перед исследователями встаёт вопрос об ускорении изучения свойств веществ и заполнении пробелов в данных. Поэтому прогнозирование на количественном уровне токсических свойств веществ с помощью математических моделей на основе структуры или структурных свойств соединений — QSAR-моделирование — является одним из перспективных направлений.

Цель исследования — создание и сравнение полученных математических моделей для прогнозирования острой токсичности химических веществ различных классов.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование было включено четыре класса пестицидов (хлорорганические соединения (ХОС), азолы, карбаматы, фосфорорганические соединения (ФОС)) в количестве 100 соединений с дескрипторами, рассчитанными программным обеспечением PaDEL-Descriptors ver. 2.21. В программе WEKA были построены модели регрессии, подвергнутые процедуре внутренней валидации. Для оценки качества регрессионных моделей были использованы статистические параметры: среднеквадратичная ошибка (RMSE) и коэффициент детерминации (r2).

Результаты

Результаты. Для прогнозирования острой пероральной токсичности ХОС и ФОС оптимально использование модели, в которой происходит комбинирование нейронных сетей и метода опорных векторов, для карбаматов — ансамблевой модели, включающей в себя линейную регрессию и метод опорных векторов. Для веществ из группы азолов не удалось создать модели, которая бы соответствовала необходимым требованиям: r2 > 0,6 для тренировочного набора и r2 > 0,5 при проведении кросс-валидации.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Исследование ограничено количеством исследуемых соединений, классами химических соединений, областью распространения полученных в ходе моделирования результатов.

Заключение

Заключение. В данном исследовании ансамблевые методы моделирования продемонстрировали наилучшие результаты при прогнозировании острой пероральной токсичности для ХОС, карбаматов, ФОС.

Соблюдение этических стандартов. Исследование не требует представления заключения комитета по биомедицинской этике или иных документов.

Участие авторов

Участие авторов: Гусева Е.А. — концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, статистическая обработка, написание текста; Николаева Н.И. — написание текста, редактирование; Филин А.С. — редактирование; Савостикова О.Н. — редактирование. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила

Поступила: 18.03.2022 / Принята к печати: 08.06.2022 / Опубликована: 31.07.2022

Introduction

Introduction. Considerable attention is paid to the assessment of acute toxicity of chemical compounds during oral administration due to the different rates of absorption of substances in different animal species and various experimental conditions. Given the pace of development of the chemical industry, researchers are faced with the question of accelerating the study of the properties of substances and filling data gaps. Therefore, quantitative prediction of the toxic properties of substances using mathematical models based on the structure or structural properties of compounds — quantitative structure — activity relationship (QSAR) modeling — is one of the promising areas.

The purpose of this study is to create and compare the performance of the obtained mathematical models for predicting the acute toxicity of various classes of chemicals.

Materials and methods

Materials and methods. The study included four classes of pesticides (organochlorine compounds (OCs), azoles, carbamates, organophosphorus compounds (OPs) in the amount of 100 compounds with descriptors calculated by PaDEL-Descriptors software ver. 2.21. Regression models were constructed in the WEKA software, subjected to an internal validation procedure. Statistical parameters such as the mean square error (RMSE) and the coefficient of determination (r2) were used to assess the quality of regression models.

Results

Results. To predict acute oral toxicity of OCs and OPs, it is optimal to use a model in which neural networks and the support vector method are combined, for carbamates — an ensemble model that includes linear regression and the support vector method. For substances from the azole group, it was not possible to create a model that would meet the necessary requirements: r2>0.6 for the training set and r2 >0.5 for cross–validation.

Limitations

Limitations. The study is limited by the number of compounds studied, the class of chemical compounds, and the area of distribution of the results obtained during modeling.

Conclusion

Conclusion. In this study, ensemble modelling methods demonstrated the best results in predicting acute oral toxicity for OCs, carbamates, and OPs.

Compliance with ethical standards. The study does not require submission of the opinion of the biomedical ethics committee or other documents.

Contribution

Contribution: Guseva E.A. — the concept and design of the study, collection and processing of material, writing a text; Nikolayeva N.I. — writing a text, editing; Filin A.S. — editing; Savostikova O.N. — editing. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received

Received: March 18, 2022 / Accepted: June 08, 2022 / Published: July 31, 2022

QSARострая токсичностьматематические моделипрогнозированиеQSARacute toxicitymathematical modelspredictionReferencesHamadache M., Benkortbi O., Hanini S., Amrane A., Khaouane L., Si Moussa C. A quantitative structure activity relationship for acute oral toxicity of pesticides on rats: Validation, domain of application and prediction. J. Hazard. Mater. 2016; 303: 28-40. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2015.09.021Hamadache M., Benkortbi O., Hanini S., Amrane A., Khaouane L., Si Moussa C. A quantitative structure activity relationship for acute oral toxicity of pesticides on rats: Validation, domain of application and prediction. J. Hazard. Mater. 2016; 303: 28–40. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2015.09.021Wang Y., Ning Z.H., Tai H.W., Long S., Qin W.C., Su L.M., et al. Relationship between lethal toxicity in oral administration and injection to mice: Effect of exposure routes. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2015; 71(2): 205-12. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2014.12.019Wang Y., Ning Z.H., Tai H.W., Long S., Qin W.C., Su L.M., et al. Relationship between lethal toxicity in oral administration and injection to mice: Effect of exposure routes. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2015; 71(2): 205–12. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2014.12.019Руководство Р 1.2.3156-13. Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека. М.; 2014Manual R 1.2.3156-13. Assessment of toxicity and danger of chemicals and their mixtures for human health. Moscow; 2014. (in Russian)Schrage A., Hempel K., Schulz M., Kolle S.N., van Ravenzwaay B., Landsiedel R. Refinement and reduction of acute oral toxicity testing: a critical review of the use of cytotoxicity data. Altern. Lab. Anim. 2011; 39(3): 273-95. https://doi.org/10.1177/026119291103900311Schrage A., Hempel K., Schulz M., Kolle S.N., van Ravenzwaay B., Landsiedel R. Refinement and reduction of acute oral toxicity testing: a critical review of the use of cytotoxicity data. Altern. Lab. Anim. 2011; 39(3): 273–95. https://doi.org/10.1177/026119291103900311Burden N., Mahony C., Müller B.P., Terry C., Westmoreland C., Kimber I. Aligning the 3Rs with new paradigms in the safety assessment of chemicals. Toxicol. 2015; 330: 62-6. https://doi.org/10.1016/j.tox.2015.01.014Burden N., Mahony C., Müller B.P., Terry C., Westmoreland C., Kimber I. Aligning the 3Rs with new paradigms in the safety assessment of chemicals. Toxicol. 2015; 330: 62–6. https://doi.org/10.1016/j.tox.2015.01.014CAS REGISTRY®. Available at: https://www.cas.org/cas-data/cas-registryCAS REGISTRY®. Available at: https://www.cas.org/cas-data/cas-registryCarrio P., Sanz F., Pastor M. Towards a unifying strategy for predicting toxicological endpoints based on structure. Arch. Toxicol. 2016; 90: 2445-60. https://doi.org/10.1007/s00204-015-1618-2Carrio P., Sanz F., Pastor M. Towards a unifying strategy for predicting toxicological endpoints based on structure. Arch. Toxicol. 2016; 90: 2445–60. https://doi.org/10.1007/s00204-015-1618-2Reyes A.B., Bayich V.B. In silico toxicology: computational methods for predicting chemical toxicity. Wiley Interdiscip. Rev.Comput. Mol. Sci. 2016; 6(2): 147-72. https://doi.org/10.1002/wcms.1240Reyes A.B., Bayich V.B. In silico toxicology: computational methods for predicting chemical toxicity. Wiley Interdiscip. Rev. Comput. Mol. Sci. 2016; 6(2): 147–72. https://doi.org/10.1002/wcms.1240Villaverde J.J., Sevilla-Moran B., Lopez-Goti S., Alonso-Prados J.L., Sandin-España P. QSAR/QSPR models based on quantum chemistry for assessing the risk of pesticides in accordance with current European legislation. SAR QSAR Environ. Res. 2019; 31(1): 49-72. https://doi.org/10.1080/1062936x.2019.1692368Villaverde J.J., Sevilla-Moran B., Lopez-Goti S., Alonso-Prados J.L., Sandin-España P. QSAR/QSPR models based on quantum chemistry for assessing the risk of pesticides in accordance with current European legislation. SAR QSAR Environ. Res. 2019; 31(1): 49–72. https://doi.org/10.1080/1062936x.2019.1692368Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). Guidance Document on the Validation of (Quantitative) Structure-activity Relationships [(Q)SAR] Models. ENV/JM/MONO2; 2007. Available at: https://www.oecd.org/env/guidance-document-on-the-validation-of-quantitative-structure-activity-relationship-q-sar-models-9789264085442-en.htmOrganization for Economic Cooperation and Development (OECD). Guidance Document on the Validation of (Quantitative) Structure–activity Relationships [(Q)SAR] Models. ENV/JM/MONO2; 2007. Available at: https://www.oecd.org/env/guidance-document-on-the-validation-of-quantitative-structure-activity-relationship-q-sar-models-9789264085442-en.htmGramatica P. On the development and validation of QSAR models. Methods Mol. Biol. 2013; 930: 499-526. https://doi.org/10.1007/978-1-62703-059-5_21Gramatica P. On the development and validation of QSAR models. Methods Mol. Biol. 2013; 930: 499–526. https://doi.org/10.1007/978-1-62703-059-5_21Spiegel J., Senderowitz H. Evaluation of QSAR equations for virtual screening.Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(21): 7828. https://doi.org/10.3390/ijms21217828Spiegel J., Senderowitz H. Evaluation of QSAR equations for virtual screening. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(21): 7828. https://doi.org/10.3390/ijms21217828Achary P.G.R. Applications of quantitative structure-activity relationships (QSAR) based virtual screening in drug design: a review. Mini Rev. Med. Chem. 2020; 20(14): 1375-88. https://doi.org/10.2174/1389557520666200429102334Achary P.G.R. Applications of quantitative structure-activity relationships (QSAR) based virtual screening in drug design: a review. Mini Rev. Med. Chem. 2020; 20(14): 1375–88. https://doi.org/10.2174/1389557520666200429102334Kim K.H., Kabir E., Jahan S.A. Exposure to pesticides and the associated human health effects. Sci. Total Environ. 2017; 575: 525-35. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2016.09.009Kim K.H., Kabir E., Jahan S.A. Exposure to pesticides and the associated human health effects. Sci. Total Environ. 2017; 575: 525–35. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2016.09.009Lewis K.A., Tzilivakis J., Warner D., Green A. An international database for pesticide risk assessments and management. Hum. Ecol. Risk Assess. 2016; 22(4): 1050-64.Lewis K.A., Tzilivakis J., Warner D., Green A. An international database for pesticide risk assessments and management. Hum. Ecol. Risk Assess. 2016; 22(4): 1050–64.CDC. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS); 2022. Available at: http://www.cdc.gov/niosh/rtecsCDC. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS); 2022. Available at: http://www.cdc.gov/niosh/rtecsDearden J.C., Cronin M.T.D., Kaiser K.L.E. How not to develop a quantitative structure-activity or structure-property relationship (QSAR/QSPR). SAR QSAR Environ. Res. 2009; 20(3-4): 241-66. https://doi.org/10.1080/10629360902949567Dearden J.C., Cronin M.T.D., Kaiser K.L.E. How not to develop a quantitative structure–activity or structure–property relationship (QSAR/QSPR). SAR QSAR Environ. Res. 2009; 20(3-4): 241–66. https://doi.org/10.1080/10629360902949567Yap C.W. PaDEL-descriptor: An open source software to calculate molecular descriptors and fingerprints. J.Computat. Chem. 2011; 32(7): 1466-74. https://doi.org/10.1002/jcc.21707Yap C.W. PaDEL‐descriptor: An open source software to calculate molecular descriptors and fingerprints. J. Computat. Chem. 2011; 32(7): 1466–74. https://doi.org/10.1002/jcc.21707Hall M., Frank E., Holmes G., Pfahringer B., Reutemann P., Witten I.H. The WEKA data mining software: an update. ACM SIGKDD Explorations Newsletter. 2009; 11(1): 10-8.Hall M., Frank E., Holmes G., Pfahringer B., Reutemann P., Witten I.H. The WEKA data mining software: an update. ACM SIGKDD Explorations Newsletter. 2009; 11(1): 10–8.Golbraikh A., Tropsha A. Predictive QSAR modeling based on diversity sampling of experimental datasets for the training and test set selection. J.Comput. Aided Mol. Des. 2002; 16(5/6): 357-69. https://doi.org/10.1023/a:1020869118689Golbraikh A., Tropsha A. Predictive QSAR modeling based on diversity sampling of experimental datasets for the training and test set selection. J. Comput. Aided Mol. Des. 2002; 16(5/6): 357–69. https://doi.org/10.1023/a:1020869118689Frimayanti N., Yam M.L., Lee H.B., Othman R., Zain S.M., Rahman N.A. Validation of quantitative structure-activity relationship (QSAR) Model for photosensitizer activity prediction.Int. J. Mol. Sci. 2011; 12(12): 8626-44. https://doi.org/10.3390/ijms12128626Frimayanti N., Yam M.L., Lee H.B., Othman R., Zain S.M., Rahman N.A. Validation of quantitative structure-activity relationship (QSAR) Model for photosensitizer activity prediction. Int. J. Mol. Sci. 2011; 12(12): 8626–44. https://doi.org/10.3390/ijms12128626

The authors declare that there are no conflicts of interest present.