medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2022-101-9-1098-1102medlit-2556Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONОценка антигипоксических свойств комплексного соединения оксиметилурацила с ацетилцистеином на модели гистотоксической гипоксииThe assessment of the antihypoxic properties of the complex compound of oxymethyluracil with acetylcysteine in the model of histotoxic hypoxiahttps://orcid.org/0000-0001-8798-0846РепинаЭльвира ФаридовнаRepinaElvira F.

Канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа.

e-mail: e.f.repina@bk.ru

MD, PhD, senior researcher of the department of toxicology and genetics with an experimental clinic of laboratory animals of the Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation.

e-mail: e.f.repina@bk.ru

e.f.repina@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3510-2595БакировА. Б.BakirovAhat B.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2995-310XГимадиеваА. Р.GimadievaAlfiya R.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0039-6757КаримовД. О.KarimovDenis O.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2092-1021КудояровЭ. Р.KudoyarovEldar R.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2435-6936ТимашеваГ. В.TimashevaGulnara V.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5596-8180ХуснутдиноваН. Ю.KhusnutdinovaNadezhda Yu.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1856-3173БайгильдинС. С.BaygildinSamat S.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7957-2399СмолянкинД. А.SmolyankinDenis A.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7456-4787МухаммадиеваГ. Ф.MukhammadiyevaGuzel F.noemail@neicon.ruФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»РоссияUfa research institute of occupational health and human ecologyRussian FederationФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»; ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияUfa research institute of occupational health and human ecology; Bashkirian State Medical University of the Russian Health MinistryRussian FederationУфимский институт химии - обособленное структурное подразделение ФГБНУ «Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук»РоссияUfa Institute of Chemistry UFRC RASRussian Federation202208102022101910981102Copyright © Репина Э.Ф., Бакиров А.Б., Гимадиева А.Р., Каримов Д.О., Кудояров Э.Р., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Байгильдин С.С., Смолянкин Д.А., Мухаммадиева Г.Ф., 20222022Репина Э.Ф., Бакиров А.Б., Гимадиева А.Р., Каримов Д.О., Кудояров Э.Р., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Байгильдин С.С., Смолянкин Д.А., Мухаммадиева Г.Ф.Repina E.F., Bakirov A.B., Gimadieva A.R., Karimov D.O., Kudoyarov E.R., Timasheva G.V., Khusnutdinova N.Y., Baygildin S.S., Smolyankin D.A., Mukhammadiyeva G.F.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/2556Введение

Введение. Оксиметилурацил — эффективный антигипоксант на модели гистотоксической гипоксии. Ацетилцистеин сочетает в себе свойства токсикотропного неспецифического и токсикокинетического противоядия, способствует синтезу в организме глутатиона.

Цель исследования — предварительная оценка антигипоксических свойств комплексного соединения оксиметилурацила с ацетилцистеином на модели гистотоксической гипоксии.

Материалы и методы

Материалы и методы. Для изучения антигипоксических свойств использовали модель острой гистотоксической гипоксии. Изучаемое соединение вводили экспериментальным животным (мышам) в брюшную полость трёхкратно с интервалом 30 мин по 100 и 500 мг/кг массы тела, затем через 30 мин вводили токсикант. Препаратами сравнения служили оксиметилурацил и ацетилцистеин.

Результаты

Результаты. Установлено, что комплексное соединение оксиметилурацила с ацетилцистеином на модели острой гистотоксической гипоксии статистически значимо увеличивает продолжительность жизни мышей в дозе 500 мг/кг массы тела. Доза 100 мг/кг соединения практически неэффективна.

Ограничения исследования заключаются в том, что антигипоксические свойства нового комплексного соединения оксиметилурацила с ацетилцистеином предварительно были изучены на одной модели гипоксии (гистотоксической), так как оксиметилурацил (как антигипоксант) наиболее эффективен на данной экспериментальной модели. Для окончательного суждения об антигипоксических свойствах изучаемого соединения необходимо продолжить исследования на других моделях гипоксии. Кроме того, для выявления возможного синергизма (потенцирования) действия оксиметилурацила и ацетилцистеина целесообразным представляется проведение исследований по оценке антигипоксического эффекта при одновременном их введении (в виде простой смеси).

Заключение

Заключение. Новое комплексное соединение оксиметилурацила с ацетилцистеином может быть рекомендовано для дальнейшего более широкого (доклинического) исследования в качестве потенциального антигипоксанта.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено биоэтической комиссией ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», проведено в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS N 123), директивой Европейского парламента и Совета Европейского союза 2010/63/EC от 22.09.2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей.

Участие авторов

Участие авторов: Репина Э.Ф. — концепция и дизайн исследования, написание текста; Бакиров А.Б.,Каримов Д.О. — концепция и дизайн исследования, редактирование; Гимадиева А.Р. — синтез 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином; Кудояров Э.Р., Тимашева Г.В. — сбор и обработка данных, статистический анализ; Хуснутдинова Н.Ю., Байгильдин С.С., Смолянкин Д.А., Мухаммадиева Г.Ф. — сбор и обработка материала. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование. Работа проведена в рамках выполнения государственного задания по отраслевой научно-исследовательской программе Роспотребнадзора «Гигиеническое научное обоснование минимизации рисков здоровью населения России» на 2016–2020 годы по теме 3.5, № госрегистрации АААА-А16-116022610045-4. Синтез композиции 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином выполнен в соответствии с планом научно-исследовательских работ УфИХ УФИЦ РАН (№ госрегистрации АААА-А19-119011790021-4).

Поступила

Поступила: 25.05.2022 / Принята к печати: 04.08.2022 / Опубликована: 30.09.2022

Introduction

Introduction. Oxymethyluracil is an effective antihypoxant in a model of histotoxic hypoxia. Acetylcysteine combines the properties of a toxicotropic nonspecific and toxicokinetic antidote, promotes the synthesis of glutathione in the body.

The aim of the research was a preliminary assessment of the antihypoxic properties of the complex compound of oxymethyluracil with acetylcysteine in the model of histotoxic hypoxia.

Materials and methods

Materials and methods. To study the antihypoxic properties, a model of acute histotoxic hypoxia was used. The studied compound was injected into the abdominal cavity of experimental mice three times with an interval of 30 minutes at 100 and 500 mg/kg of body weight, then after 30 minutes the toxicant was introduced. Comparators were oxymethyluracil and acetylcysteine.

Results

Results. The complex compound of oxymethyluracil with acetylcysteine in the model of acute histotoxic hypoxia statistically significantly was established to increase the lifespan of mice at a dose of 500 mg/kg of body weight. A dose of 100 mg/kg of the compound is practically ineffective.

Limitations

Limitations. The limitations of the study are related with antihypoxic properties of the new complex compound of oxymethyluracil with acetylcysteine previously studied in one model of hypoxia (histotoxic), because oxymethyluracil (as an antihypoxant) is most effective in this experimental model. For a final judgment on the antihypoxic properties of the studied compound, it is necessary to continue studies on other models of hypoxia. In addition, in order to identify possible synergism (potentiation) of the action of oxymethyluracil and acetylcysteine, it seems appropriate to conduct studies to evaluate the antihypoxic effect with their simultaneous administration (in the form of a simple mixture).

Conclusion

Conclusion. A new complex compound of oxymethyluracil with acetylcysteine can be recommended for further wider (preclinical) research as a potential antihypoxant.

Compliance with ethical standards. The study was approved by the Bioethical Commission of the Ufa Research Institute of Occupational Medicine and Human Ecology, conducted in accordance with the European Convention for the Protection of Vertebrates Used for Experiments or Other Scientific Purposes (ETS No. 123), Directive 2010/63/EC of the European Parliament and of the Council of the European Union of 22.09.2010 on the protection of animals used for scientific research goals.

Contribution

Contribution: Repina E.F. — the concept and design of the study, writing the text; Bakirov A.B. — concept and design of the study, editing; Gimadieva A.R. — synthesis of 5-hydroxy-6-methyluracil with N-acetylcysteine; Karimov D.O. — study concept and design, editing; Kudoyarov E.R., Timasheva G.V. — data collection and processing, statistical analysis; Khusnutdinova N.Yu., Baigildin S.S., Smolyankin D.A., Muhammadieva G.F. — collection and processing of material. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version. 

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. 

Acknowledgement

Acknowledgement. The work was carried out at the expense of subsidies for the implementation of a state task within the framework of the sectoral research program of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing “Hygienic scientific substantiation of minimizing risks to the health of the population of Russia” for 2016-2020 on topic 3.5, state no. registration AAAA-A16-116022610045-4. The synthesis of the 5-hydroxy-6-methyluracil composition was carried out in accordance with the research plan of the Ufa Institute of Chemistry of the Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences (State Registration No. AAAA-A19-119011790021-4).

Received

Received: May 25, 2022 / Accepted: August 04, 2022 / Published: August 30, 2022

оксиметилурацилацетилцистеинкомплексное соединениеантигипоксическая активностьгистотоксическая гипоксияoxymethyluracilacetylcysteinecomplex compoundantihypoxic activityhistotoxic hypoxiaReferencesАндрианов А.Ю., Базаров В.Г., Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина; 2003.Andrianov A.Yu., Bazarov V.G., Ryabov G.A. Hypoxia of Critical Conditions [Gipoksiya kriticheskikh sostoyaniy]. Moscow: Meditsina; 2003. (in Russian)Лосев Н.И. Гипоксии. В кн.: Литвицкий П.Ф., ред. Патофизиология: Курс лекций. М.: Эрус; 1992: 125-40.Losev N.I. Hypoxia. In: Litvitskiy P.F., ed. Pathophysiology: Course of Lectures [Patofiziologiya: Kurs lektsiy]. Moscow: Erus; 1992: 125–40. (in Russian)Евсеев А.В., Шабанов П.Д., Парфёнов Э.А., Правдивцев В.А. Острая гипоксия: механизмы развития и коррекции антиоксидантами. СПб.: Элби-СПб; 2008.Evseev A.V., Shabanov P.D., Parfenov E.A., Pravdivtsev V.A. Acute Hypoxia: Mechanisms of Development and Correction by Antioxidants [Ostraya gipoksiya: mekhanizmy razvitiya i korrektsii antioksidantami]. St. Petersburg: Elbi-SPb; 2008. (in Russian)Вахрушев А.Е., Копцов С.В., Павлов Ю.В. Современные аспекты применения антигипоксантов в медицине критических состояний. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2002; 2: 54-6.Vakhrushev A.E., Koptsov S.V., Pavlov Yu.V. Modern aspects of the use of antihypoxants in critical care medicine. Novye Sankt-Peterburgskie vrachebnye vedomosti. 2002; 2: 54–6. (in Russian)Виноградов В.М., Криворучко Б.И. Фармакологическая защита мозга от гипоксии. Психофармакология и биологическая наркология. 2001; 1(1): 27-37.Vinogradov V.M., Krivoruchko B.I. Pharmacological protection of the brain from hypoxia. Psikhofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya. 2001; 1(1): 27–37. (in Russian)Курбанов А.И., Самойлов Н.Н., Стратиенко Е.Н., Катунина Н.П., Шабанов П.Д. Антигипоксическая активность новых производных 3-оксипиридина. Психофармакология и биологическая наркология. 2006; 6(1-2): 1164-70.Kurbanov A.I., Samoylov N.N., Stratienko E.N., Katunina N.P., Shabanov P.D. Antihypoxic activity of new 3-oxypiridine derivatives. Psikhofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya. 2006; 6(1–2): 1164–70. (in Russian)Лебедева С.А., Самойлов Н.Н., Ильина И.В., Бабаниязова З.Х., Богус С.К. Изучение антигипоксической активности металлокомплексных соединений производных винилимидазола при гистотоксической гипоксии. Кубанский научный медицинский вестник. 2009; (8): 53-5.Lebedeva S.A., Samoylov N.N., Il’ina I.V., Babaniyazova Z.Kh., Bogus S.K. Study of antihypoxic activity of metal complex compounds of vinylimidasol derivatives at histotoxic hypoxia. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2009; (8): 53–5. (in Russian)Стратиенко Е.Н., Кутунина Н.П., Петухова Н.Ф., Ромащенко С.В. Изучение антигипоксической активности новых соединений производных винилимидазола. Кубанский научный медицинский вестник. 2009; (8): 79-80.Stratienko E.N., Kutunina N.P., Petukhova N.F., Romashchenko S.V. The study of antihypoxic activity of new Vinilimidazol derivated compositions. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik, 2009; (8): 79–80. (in Russian)Шахмарданова С.А. Исследование острой токсичности и антигипоксической активности новых металлокомплексов железа. Саратовский научно-медицинский журнал. 2015; 11(2): 146-50.Shakhmardanova S.A. The study of acute toxicity and antihypoxic activity of new metal complexes of iron. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal. 2015; 11(2): 146–50. (in Russian)Новиков В.Е., Левченкова О.С., Климкина Е.И., Кулагин К.Н. Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2019; 17(1): 37-44. https://doi.org/10.7816/RCF17137-44Novikov V.E., Levchenkova O.S., Klimkina E.I., Kulagin K.N. Potentiation of the hypoxic preconditioning effect by antihypoxants. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii. 2019; 17(1): 37–44. https://doi.org/10.7816/RCF17137-44 (in Russian)Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. Проблемы производства и обеспечения населения. М.; 2007.Kozhoka T.G. Drugs in the Pharmacotherapy of Cell Pathology. Problems of Production and Provision of the Population [Lekarstvennye sredstva v farmakoterapii patologii kletki. Problemy proizvodstva i obespecheniya naseleniya]. Moscow; 2007. (in Russian)Мышкин В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами. Уфа - Челябинск; 2010.Myshkin V.A. Correction of Lipid Peroxidation in Experimental Intoxications with Various Chemical Substances [Korrektsiya perekisnogo okisleniya lipidov pri eksperimental’nykh intoksikatsiyakh razlichnymi khimicheskimi veshchestvami]. Ufa – Chelyabinsk; 2010. (in Russian).Кирова Ю.И. Роль системы глутатиона в регуляции окислительно-восстановительного статуса коры головного мозга крыс при гипоксии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014; 58(4): 40-7.Kirova Yu.I. Role of the glutathione system in regulation of redox status in the rat cerebral cortex under hypoxia. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya. 2014; 58(4): 40–7. (in Russian)Khayyat A., Tobwala S., Hart M., Ercal N. N-acetylcysteine amide, a promising antidote for acetaminophen. Toxicol. Lett. 2016; 241: 133-42. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.11.008Khayyat A., Tobwala S., Hart M., Ercal N. N-acetylcysteine amide, a promising antidote for acetaminophen. Toxicol. Lett. 2016; 241: 133–42. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.11.008Rumack B.H., Bateman D.N. Acetaminophen and acetylcysteine dose and duration: past, present, and future. Clin. Toxicol. (Phila). 2012; 50(2): 91-8. https://doi.org/10.3109/15563650.2012.659252Rumack B.H., Bateman D.N. Acetaminophen and acetylcysteine dose and duration: past, present, and future. Clin. Toxicol. (Phila). 2012; 50(2): 91–8. https://doi.org/10.3109/15563650.2012.659252Кахновский И.В. Оценка эффективности влияния ацетилцистеина на реологические свойства мокроты. Клиническая фармакология и терапия. 1997; (1): 29-30.Kakhnovskiy I.V. Evaluation of the effectiveness of the effect of acetylcysteine ​​on the rheological properties of sputum. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 1997; (1): 29–30. (in Russian)Батагов С.Я. Ацетилцистеин в лечении инфекций нижних дыхательных путей у взрослых. Лечащий врач. 2014; (10): 68-71.Batagov S.Ya. Acetylcysteine in the treatment of inflammatory diseases of the lower respiratory tract in adults. Lechashchiy vrach. 2014; (10): 68–71. (in Russian)Морозова Т., Андрущишина Т. Ацетилцистеин в клинической практике. Врач. 2007; (12): 37-8.Morozova T., Andrushchishina T. Acetylcysteine ​​in clinical practice. Vrach. 2007; (12): 37–8. (in Russian)Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Мусина Л.А., Гимадиева А.Р. и др. Экспериментальная оценка гепатопротекторной активности оксиметилурацила в комбинации с известными лекарственными препаратами (мексидол, тонарол, ацетилцистеин). Токсикологический вестник. 2020; (6): 14-20. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2020-6-14-20Repina E.F., Karimov D.O., Timasheva G.V., Khusnutdinova N.Yu., Musina L.A., Gimadieva A.R., et al. Experimental evaluation of hepatoprotective activity of oxymethyluracil in combination with known medicines (mexidol, tonarol, acetylcysteine). Toksikologicheskiy vestnik. 2020; (6): 14–20. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2020-6-14-20 (in Russian)Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). Уфа: Дар; 2001.Myshkin V.A., Bakirov A.B. Oxymethyluracil (Essays on Experimental Pharmacology) [Oksimetiluratsil (ocherki eksperimental’noy farmakologii)]. Ufa: Dar; 2001. (in Russian)Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов. В кн.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: Медицина; 1989: 125-32.Voronina T.A. Experimental characteristics of antihypoxic properties of nootropic drugs. In: Pharmacological Correction of Hypoxic Conditions [Farmakologicheskaya korrektsiya gipoksicheskikh sostoyaniy]. Moscow: Meditsina; 1989: 125–32. (in Russian).Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. СПб.: ЭЛБИ-СПб; 2007.Yaremenko K.V. Optimal Body Condition and Adaptogens [Optimal’noe sostoyanie organizma i adaptogeny]. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2007. (in Russian)Репина Э.Ф., Гимадиева А.Р., Каримов Д.О., Кудояров Э.Р., Хуснутдинова Н.Ю., Тимашева Г.В. и др. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения. Патент РФ № 2751632; 2021.Repina E.F., Gimadieva A.R., Karimov D.O., Kudoyarov E.R., Khusnutdinova N.Yu., Timasheva G.V., et al. A complex compound of 5-hydroxy-6-methyluracil with n-acetylcysteine, showing antihypoxic activity, and a method for its preparation. Patent RF No. 2751632; 2021. (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.