medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.18821/0016-9900-2019-98-2-214-218medlit-278Research ArticleМЕТОДЫ ГИГИЕНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙMETHODS OF HYGIENIC AND EXPERIMENTAL INVESTIGATIONSМоделирование комбинированной химической нагрузки (алюминий) и регуляторных иммунных и эндокринных факторов при исследовании продукции цитокинов в эксперименте in vitroModeling of combined effects of the exposure to chemicals (aluminum) and regulatory immune and endocrine factors in research on cytokines production in experiments in vitrohttps://orcid.org/0000-0003-4860-3145ДолгихОлег ВладимировичDolgikhOleg V.

Доктор мед. наук, зав. отд. иммунобиологических методов диагностики ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», 614045, Пермь.

e-mail: oleg@fcrisk.ru

MD, Ph.D., DSci., head of the department of immunobiological diagnostic methods of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, 614045, Russian Federation.

e-mail: oleg@fcrisk.ru

oleg@fcrisk.ruСтарковаК. Г.StarkovaK. G.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7986-0326КривцовА. В.KrivtcovA. V.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9421-6536ЧелаковаЮ. А.ChelakovaYu. A.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0345-3895ЧигвинцевВ. М.ChigvintsevV. M.noemail@neicon.ruАликинаИ. Н.AlikinaI. N.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1557-0589ЛанинД. В.LaninD. V.noemail@neicon.ruФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»; ФГБОУ ВПО «Пермский национальный исследовательский политехнический университет»Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies; Perm State University; Perm National Research Polytechnic UniversityФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаFederal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management TechnologiesФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies; Perm State UniversityФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; ФГБОУ ВПО «Пермский национальный исследовательский политехнический университет»Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies; Perm National Research Polytechnic University201914102020982214218Copyright © Долгих О.В., Старкова К.Г., Кривцов А.В., Челакова Ю.А., Чигвинцев В.М., Аликина И.Н., Ланин Д.В., 20202020Долгих О.В., Старкова К.Г., Кривцов А.В., Челакова Ю.А., Чигвинцев В.М., Аликина И.Н., Ланин Д.В.Dolgikh O.V., Starkova K.G., Krivtcov A.V., Chelakova Y.A., Chigvintsev V.M., Alikina I.N., Lanin D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/278Введение

Введение. Анализ отдельных компонентов сети регуляторных нейроэндокринных и иммунных взаимодействий, а также возможного их сочетания с применением технологии математического моделирования позволяет выявить вероятные последствия негативного влияния техногенных факторов внешнесредового окружения на здоровье населения и определять оптимальные стратегии снижения заболеваемости.

Материал и методы

Материал и методы. Эксперимент был выполнен на образцах периферической крови здоровых доноров (n = 68). Была использована суспензия иммунных клеток, выделенная путём центрифугирования в градиенте плотности фиколл-верографина. Моделирование вирусной нагрузки осуществляли универсальным митогеном. Использовали действующие факторы: IL-1 β, кортизол, алюминий. Концентрацию цитокинов IL-8, IL-10, IL-17 определяли методом ИФА (иммуноферментного анализа). Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 6.0.

Результаты

Результаты. Установлено достоверное изменение продукции IL-8 и IL-10 в группах с различным уровнем экспериментального воздействия IL-1. При сочетанном воздействии IL-1 и высоких уровней кортизола и алюминия повышалось содержание IL-8 и IL-10. При исследовании продукции IL-17 выявлены угнетающие эффекты при увеличении концентрации IL-1. Определены нелинейные уравнения зависимостей концентраций исследованных цитокинов от содержания IL-1, кортизола и алюминия с проверкой адекватности моделей экспериментальным методом дисперсионного анализа. Исследование особенностей изменения иммунных цитокиновых медиаторов под влиянием физиологических и химических факторов выявило механизм взаимодействия специфического химического окружения и компонентов системы иммунно-эндокринной регуляции при протекании иммунологических процессов в организме.

Заключение

Заключение. Результаты исследования показали взаимосвязи в системе цитокиновых иммунных медиаторов, связанные с экспрессией продукции IL-8 и IL-10, угнетением IL-17 в условиях возрастания концентрации IL-1, также при сочетанном воздействии алюминия и кортизола. Математическое моделирование определило нелинейный характер выявленных закономерностей.

Introduction

Introduction. Analysis of individual components of the network of regulatory neuroendocrine and immune interactions, as well as their possible combination with the use of mathematical modeling technology, makes it possible to identify the likely consequences of the negative impact of man-made environmental factors on public health and to determine optimal strategies for reducing morbidity.

The aim of the work is to simulate cytokines production in vitro under the combined effect of chemical factors (aluminium) and regulatory immune and endocrine mediators.

Material and methods

Material and methods. The experiment was performed on peripheral blood samples of healthy donors (n=68). An immune cell suspension was used, isolated by centrifugation in a ficoll-verografin density gradient. Viral load modeling was performed with a complex mitogen. The following factors were used: IL-1 β, cortisol, aluminum. The concentration of cytokines IL-8, IL-10, IL-17 was determined by enzyme immunoassay. Statistical analysis was performed using Statistica 6.0.

Results

Results. A significant change in the production of IL-8 and IL-10 was found in groups with different levels of experimental IL-1 exposure. The combined effect of IL-1 and high levels of cortisol and aluminum increased the levels of IL-8 and IL-10. In the study of the production of IL-17 inhibitory effects with increasing concentrations of IL-1 were revealed. The nonlinear equations of the concentrations dependences of the studied cytokines on the content of IL-1, cortisol and aluminum were determined with checking the models adequacy to the experimental data by the method of dispersion analysis.

Discussion

Discussion. The study of characteristics of the changes in immune cytokine mediators under the influence of physiological and chemical factors has revealed the interaction mechanism of a specific chemical environment and immune-endocrine regulation system components during the course of immunological processes in the body.

Conclusion

Conclusion. The results of the study showed interrelations in the system of cytokine immune mediators associated with the increased production of IL-8 and IL-10 and a decrease in IL-17 under conditions of increasing concentrations of IL-1, as well as with the combined effect of cortisol and aluminum. Mathematical modeling has determined the nonlinear nature of the identified patterns.

экспериментальное воздействиематематическое моделированиеиммунная регуляцияцитокиныIL-1кортизолалюминийexperimental effectsmathematical modelingimmune regulationcytokinesIL-1cortisolaluminumReferencesДолгих О.В., Кривцов А.В., Бубнова О.А., Отавина Е.А., Безрученко Н.В., Колегова А.А. и др. Анализ показателей иммунного статуса у детей в условиях аэрогенной экспозиции металлами. Гигиена и санитария. 2017; 96(1): 26-9.Dolgih O.V., Krivtsov A.V., Bubnova O.A., Otavina E.A., Bezruchenko N.V., Kolegova A.A. et al. Features of fixing the genetic polymorphism in dyads “mother-child” in the conditions of aerogenous exposure to metals. Gigiena i sanitariya. 2017; 96(1): 26–9 (in Russian).Долгих О.В., Кривцов А.В., Старкова К.Г., Лучникова В.А., Бубнова О.А., Дианова Д.Г., Безрученко Н.В., Вдовина Н.А. Система медиаторов иммунной регуляции как маркеров иммунологических нарушений у школьников в условиях повышенного поступления стронция с питьевой водой. Анализ риска здоровью. 2015; 3: 61-7.Dolgikh О.V., Krivtsov А.V., Starkova К.G., Luchnikova V.А., Bubnova О.А., Dianova D.G., Bezruchenko N.V., Vdovina N.A. Neurotransmitter system of immune regulation as a marker of immunological disorders in pupils in the conditions of increased entry of strontium with drinking water. Health Risk Analysis. 2015; 3: 61–7. https://doi.org/10.21668/health.risk/2015.3.09.engЛанин Д.В., Зайцева Н.В., Долгих О.В. Нейроэндокринные механизмы регуляции функций иммунной системы. Успехи современной биологии. 2011; 131 (2): 122-34.Lanin D.V., Zaitseva N.V., Dolgikh O.V. Neuroendocrine Mechanisms for Regulation of Immune System. Uspekhi sovremennoy biologii. 2011; 131(2): 122–34. (in Russian).Ланин Д.В. Анализ корегуляции иммунной и нейроэндокринной систем в условиях воздействия факторов риска. Анализ риска здоровью. 2013; 1: 73-81.Lanin D.V. The analysis of the co-regulation between the immune and neuroendocrine systems under exposure to risk factors. Health Risk Analysis. 2013; 1: 73–81. https://doi.org/10.21668/health.risk/2013.1.10.engDuramad P., Holland N.T. Biomarkers of immunotoxicity for environmental and public health research. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2011; 8(5): 1388-401Duramad P., Holland N.T. Biomarkers of immunotoxicity for environmental and public health research. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2011; 8(5): 1388-401.Ланин Д.В., Чигвинцев В.М. Подходы к математическому моделированию механизмов взаимосвязи иммунной и нейроэндокринной систем. Российский иммунологический журнал. 2015; 9 (2-1): 76-8.Lanin D.V., Chigvintsev V.M. Features of the immune and neuroendocrine regulation in children living under conditions of aero exposure to phenol, methanol and formaldehyde. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2015; 9 (18), 2 (1): 76-8 (in Russian)Трусов П.В., Зайцева Н.В., Кирьянов Д.А., Камалтдинов М.Р., Цинкер М.Ю., Чигвинцев В.М., Ланин Д.В. Математическая модель эволюции функциональных нарушений в организме человека с учетом внешнесредовых факторов. Математическая биология и биоинформатика. 2012; 7(2): 589-610.Trusov P.V., Zaitseva N.V., Kir’yanov D.A., Kamaltdinov M.R., Tsinker M.Yu., Chigvintsev V.M., Lanin D.V. A Mathematical Model for Evolution of Human Functional Disorders Influenced by Environment Factors. Matematicheskaya biologiya i bioinformatika. 2012; 7(2): 589–610. (in Russian).Трусов П.В., Зайцева Н.В., Чигвинцев В.М., Ланин Д.В. Математическая модель для описания регуляции противовирусного иммунного ответа с учетом функциональных нарушений в организме человека. Анализ риска здоровью. 2017; 4: 117-28.Trusov P.V., Zaitseva N.V., Chigvintsev V.M., Lanin D.V. Mathematical model for describing antivirus immune response regulation allowing for functional disorders in a body. Health Risk Analysis. 2017; 4: 117–128. https://doi.org/10.21668/health.risk/2017.4.13.engFouchet D., Regoes R. A population dynamics analysis of the interaction between adaptive regulatory T cells and antigen presenting cells. PLoS ONE. 2008; 3(5): e2306Fouchet D., Regoes R. A population dynamics analysis of the interaction between adaptive regulatory T cells and antigen presenting cells. PLoS ONE. 2008; 3(5): e2306.Зайцева Н.В., Трусов П.В., Шур П.З. и др. Методические подходы к оценке риска воздействия разнородных факторов среды обитания на здоровье населения на основе эволюционных моделей. Анализ риска здоровью. 2013; 1: 15-23.Zaitseva N.V., Trusov P.V., Shur P.Z. et al. Methodical approaches to health risk assessмеnt of heterogeneous environmental factors based on evolutionary models. Health Risk Analysis. 2013; 1: 15-23. https://doi.org/10.21668/health.risk/2013.1.02.engЗайцева Н.В., Шур П.З., Май И.В., Кирьянов Д.А. Методические подходы к оценке интегрального риска здоровью населения на основе эволюционных математических моделей. Здоровье населения и среда обитания. 2011; 10: 6-9.Zaitseva N.V., Shur P.Z., May I.V., Kiryanov D.A. Approaches to the assessment of integrated health risk population based on evolution of mathematical models. Zdorov’e naseleniya i sreda obitaniya. 2011; 10: 6–9 (in Russian).Онищенко Г.Г., Зайцева Н.В., Землянова М.А. Гигиеническая индикация последствий для здоровья при внешнесредовой экспозиции химических элементов. Пермь: Книжный формат, 2011: 532.Onishchenko G.G., Zaitseva N.V., Zemlyanova M.A. Identification of health effects caused by environmental chemical exposure [Gigienicheskaya indikatsiya posledstvii dlya zdorov’ya pri vneshnesredovoi ekspozitsii khimicheskikh elementov]. Perm: Knizhnyy format; 2011: 532. (in Russian).Зайцева Н.В., Устинова О.Ю., Валина С.Л. и др. Заболеваемость взрослого населения селитебных территорий в зоне влияния предприятий алюминиевого и целлюлозно-бумажного производства, ассоциированная с воздействием химических факторов риска. Вестник ПГУ. Биология. 2017; 2: 222-9.Zaitseva N.V., Ustinova O.Yu., Valina S.L. et al.. Morbidity of the adult population in resident areas exposed to of aluminum and pulp-and-paper industry enterprises and associated with the chemical risk factors. Vestnik permskogo universiteta. Seriya: biologiya. 2017; 2: 222–9 (in Russian).Brauer F., Castillo-Chavez C. Mathematical Models in Population Biology and Epidemiology (2nd ed.). Heidelberg: Springer Verlag; 2012: 522.Brauer F., Castillo-Chavez C. Mathematical Models in Population Biology and Epidemiology (2nd ed.). Heidelberg: Springer Verlag; 2012: 522.Lee H.Y., Topham D.J., Park S.Y., Hollenbaugh J., Treanor J., Mosmann T.R. et al. Simulation and prediction of the adaptive immune response to influenza A virus infection. J. Virol. 2009; 83(14): 7151-65.Lee H.Y., Topham D.J., Park S.Y., Hollenbaugh J., Treanor J., Mosmann T.R. et al. Simulation and prediction of the adaptive immune response to influenza A virus infection. J. Virol. 2009; 83(14): 7151–65.Lehmann I., Sack U., Lehmann J. Metal ions affecting the immune system. Met. Ions Life Sci. 2011; 8: 157-85.Lehmann I., Sack U., Lehmann J. Metal ions affecting the immune system. Met. Ions Life Sci. 2011; 8: 157–85.Бакиров А.Б. Масягутова Л.М. Рыбаков И.Д., Иммис С.М. Иммунный статус организма как критерий адаптации к техногенному загрязнению среды обитания (на примере производства полиметаллических катализаторов). Медицинский вестник Башкортостана. 2008; 5: 23-9.Bakirov A.B., Masyagutova L.M., Ribakov I.D., Immis S.M. Immunogenic body status as a criteria of adaptation for technological habital pollution (on the example of polimer chatalisators protuction). Meditsinskiy vestnik bashkortostana. 2008; 5: 23–9. (in Russian).Калинина О.Л., Лахман О.Л., Зобнин Ю.В. Оценка условий труда рабочих основных профессий современного алюминиевого производства. Сибирский медицинский журнал. 2012; 6: 122-6.Kalinina O.L., Lakhman O.L., Zobnin Yu.V. Evaluation of the working conditions of the main occupations of the modern aluminic production. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2012; 6: 122–6. (in Russian).Рослый О.Ф., Федорук A.A., Слышкина Т.В. Вопросы профессионального риска здоровью в современном электролизе алюминия. Мат. научно-практической конференции. Новосибирск: 2010; 2: 105-9.Roslyi O.F., Fedoruk A.A., Slyshkina T.V. The issues of occupational health in modern aluminum electrolysis [Voprosy professional’nogo riska zdorov’yu v sovremennom elektrolize alyuminiya]. Mat. nauchno-prakticheskoi konferentsii. Novosibirsk: 2010; 2: 105–9. (in Russian).Савилов Е.Д., Анганова Е.В., Ильина С.В., Степаненко Л.А. Техногенное загрязнение окружающей среды и здоровье населения: анализ ситуации и прогноз. Гигиена и санитария. 2016; 6: 507-11Savilov E.D., Anganova E.V., Ilina S.V., Stepanenko L.A. echnogenic environmental pollution and the public health: analysis and prognosis. Gigiena i sanitariya. 2016; 6: 507–11. (in Russian).Данилов И.П., Захаренков В.В., Олещенко A.M. и др. Профессиональная заболеваемость работников алюминиевой промышленности - возможные пути решения проблемы. Acta Biomedica Scientifica. 2010; 4: 17-20.Danilov I.P., Zakharenkov V.V., Oleshchenko A.M. et al.. Occupational diseases in aluminium workers - possible ways of solving the problem. Acta Biomedica Scientifica. 2010; 4: 17–20. (in Russian).Долгих О.В., Кривцов А.В., Лыхина Т.С., Бубнова О.А., Ланин Д.В., Вдовина Н.А, Лужецкий К.П., Андреева Е.Е. Особенности иммуногенетических показателей у работников предприятия цветной металлургии. Гигиена и санитария. 2015; 94(2): 54-7.Dolgikh O.V., Krivtsov A.V., Lykhina T.S., Bubnova O.A., Lanin D.V., Vdovina N.A., Luzhetsky K.P., Andreeva E.E. Features of the immune genetic parameters in workers in non-ferrous metal industry. Gigiena i sanitariya. 2015; 94(2): 54–7. (in Russian).Шугалей И.В., Гарабаджиу А.В., Илюшин М.А., Судариков А.М. Некоторые аспекты влияния алюминия и его соединений на живые организмы. Экологическая химия. 2012; 21(3): 168-72.Shugaley I.V., Garabadzhiu A.V., Ilyushin M.A., Sudarikov A.M. Some aspects of effect of aluminium and its compounds on living organisms. Ekologicheskaya khimiya. 2012; 21(3): 168–72. (in Russian).Zhu Y., Li Y., Miao L., Wang Y., Liu Y., Yan X., Cui X. et al. Immunotoxicity of aluminum. Chemosphere. 2014; 104: 1-6.Zhu Y., Li Y., Miao L., Wang Y., Liu Y., Yan X., Cui X. et al. Immunotoxicity of aluminum. Chemosphere. 2014; 104: 1–6.She Y., Wang N., Chen C., Zhu Y., Xia S., Hu C. et al. Effects of aluminum on immune functions of cultured splenic T and B lymphocytes in rats. Biol. Trace Elem. Res. 2012; 147: 246-50.She Y., Wang N., Chen C., Zhu Y., Xia S., Hu C. et al. Effects of aluminum on immune functions of cultured splenic T and B lymphocytes in rats. Biol. Trace Elem. Res. 2012; 147: 246–50.Zhu Y.Z., Liu D.W., Liu Z.Y., Li Y.F. Impact of aluminum exposure on the immune system: a mini review. Environ Toxicol Pharmacol. 2013; 35(1): 82-7.Zhu Y.Z., Liu D.W., Liu Z.Y., Li Y.F. Impact of aluminum exposure on the immune system: a mini review. Environ Toxicol Pharmacol. 2013; 35(1): 82–7.Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. Медицинский академический журнал. 2013; 3: 18-41.Simbirtsev A.S. Cytokines in the pathogenesis of infectious and noninfectious human diseases. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal. 2013; 3: 18–41. (in Russian).Зайцева Г.А., Вершинина О.А., Матрохина О.И., Сенькина Е.А., Карпова М.В. Цитокиновый статус доноров крови и её компонентов. Фундаментальные исследования. 2011; 3: 61-5.Zaitseva G. A., Vershinia O.A., Matrokhina O. I., Senkina E. A., Karpova M.V. Cytokine status of the donors of blood and its components. Fundamental Research. 2011; 3: 61–5 (in Russian).Bellinger D. L., Lorton D. Autonomic regulation of cellular immune function. Autonomic Neuroscience. 2014; 182: 15-41.Bellinger D. L., Lorton D. Autonomic regulation of cellular immune function. Autonomic Neuroscience. 2014; 182: 15–41.Calderón-Garcidueñas L., Cross J.V., Franco-Lira M. et al. Brain immune interactions and air pollution: macrophage inhibitory factor (MIF), prion cellular protein (PrP (C)), Interleukin-6 (IL-6), interleukin 1 receptor antagonist (IL-1Ra), and interleukin-2 (IL-2) in cerebrospinal fluid and MIF in serum differentiate urban children exposed to severe vs. low air pollution. Front Neurosci. 2013; 10(7): 183-4.Calderón-Garcidueñas L., Cross J.V., Franco-Lira M. et al. Brain immune interactions and air pollution: macrophage inhibitory factor (MIF), prion cellular protein (PrP (C)), Interleukin-6 (IL-6), interleukin 1 receptor antagonist (IL-1Ra), and interleukin-2 (IL-2) in cerebrospinal fluid and MIF in serum differentiate urban children exposed to severe vs. low air pollution. Front Neurosci. 2013; 10(7): 183–4.Игнатов В.В. Углеводсвязывающие белки- лектины. Соросовский образовательный журнал. 1997; 2: 14-5Ignatov V. V. Сarbohydrate-recognizing proteins (lectins). Sorosovskij obrazovatel’nyj zhurnal. 1997; 2: 14–5. (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.