medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2019-98-3-324-327medlit-295Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONВариативность токсического действия тетрахлорметана в условиях сезонных биоритмовThe seasonal variations of carbon tetrachloride toxicityhttps://orcid.org/0000-0002-9959-6507РакитскийВ. Н.RakitskiiV. N.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6233-5944СкупневскийСергей ВалерьевичSkupnevskiiSergey V.

Кандидат биол. наук, науч. сотр. ФБУН «Федеральный научный центр гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 141014, Московская область, Мытищи.

e-mail: dreammas@yandex.ru; pesticidi@fferisman.ru

MD, Ph.D., Researcher of the F.F. Erisman Federal Scientific Center for Hygiene named after of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing, Mytishchi, Moscow Region, 141014, RussianFederation.

e-mail: dreammas@yandex.ru; pesticidi@fferisman.ru

dreammas@yandex.ruФБУН «Федеральный научный центр гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаF.F. Erisman Federal Scientific Center for Hygiene of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing201914102020983324327Copyright © Ракитский В.Н., Скупневский С.В., 20202020Ракитский В.Н., Скупневский С.В.Rakitskii V.N., Skupnevskii S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/295Введение

Введение. Являясь генетически закреплёнными, биологические ритмы представляют собой универсальную форму адаптации к циклически изменяющимся факторам внешней среды. К числу органов и систем организма, функционирующих в колебательном режиме, относится печень. Её центральная роль в процессах дезинтоксикации может определять вариативность токсических реакций при метаболизме ксенобиотиков. Включение хронобиологических закономерностей в процедуры токсиколого-гигиенических исследований позволит более корректно оценить свойства тестируемых веществ. 

Цель работы – выявление закономерностей в сезонной хронореактивности теплокровных животных к гепатотоксическому воздействию модельного яда – тетрахлорметана. 

Материал и методы

Материал и методы. Исследования проведены на крысах линии Wistar, разделённых на опытную (CCl4-индуцированный токсический гепатит) и контрольную группы в зимний, весенний, летний и осенний периоды. Стандартными лабораторно-диагностическими методами изучались ключевые параметры, характеризующие функциональное состояние печени и антиоксидантный статус организма (прямой и общий билирубин, холестерин, щелочная фосфатаза, АлАТ, АсАТ, гидроперекиси, малоновый диальдегид, каталаза в тканях печени). 

Результаты

Результаты. Согласно результатам проведённых исследований сезонные биоритмы оказывают модулирующий эффект на организм теплокровных животных, причём амплитуда выявленных колебаний отмечалась значительно шире в условиях патологии. Расчёт границ вариативности численных показателей свидетельствует, что у контрольных животных флуктуации наблюдались в диапазоне 10–60%, а на фоне патологии – в пределах 60–300%. Наиболее лабильным параметром оказалась каталаза, что с позиций механизма гепатотоксического действия тетрахлорметана, опосредуемого через активацию процессов свободнорадикального окисления, может объяснять наблюдаемые феномены сезонной хронореактивности. 

Заключение

Заключение. Учёт модулирующей роли биоритмов в протоколах испытаний позволит оптимизировать существующую процедуру оценки токсических свойств химических веществ и снизить риски для здоровья человека.

Biological rhythms are genetically fixed as a universal form of adaptation to cyclically changing environmental factors. Many organs including the liver and body systems function in an oscillatory mode. Its central role in the process of detoxification may determine the variability of toxic effects in the metabolism of xenobiotics. The including of chronobiological patterns in the procedures of toxicological and hygienic studies will allow more accurate assessing of the properties of tested substances. The aim of the study was to identify variations in the seasonal chrono-reactivity of warm-blooded animals to the hepatotoxic effects of carbon tetrachloride. In studies there were used Wistar rats, divided into experimental (CCl4-induced toxic hepatitis) and control groups in the winter, spring, summer, and autumn. Standard laboratory diagnostic methods studied key indices characterizing the functional activity of the liver and the antioxidant status of the organism (direct and total bilirubin, cholesterol, alkaline phosphatase, ALAT, ASAT, hydroperoxide, malonic dialdehyde, catalase in the liver tissues). According to the results of the conducted research, seasonal biorhythms have a modulating effect on the organism of warm-blooded animals, and the amplitude of the detected fluctuations was observed to be wider in terms of modeled pathology. The calculation of the variation values of numerical indices shows fluctuations to take place in the range of 10-60% in control group, and within the range of 60-300% in the pathology. The most labile index was catalase. Since the mechanism of carbon tetrachloride toxicity is mediated through the initiation of lipid peroxidation, this may explain the observed phenomena of seasonal chronoreactivity. Thus, taking into account the modulating role of biorhythms in protocols for toxicity testing can optimize the currently used procedures of human health risk assessment.

модуляция токсического действияпатология печенисезонные биоритмытетрахлорметанхимические риски здоровьюхронореактивностьcarbon tetrachloridechemical risks for healthchronoreactivityliver pathologymodulation of toxic effectsseasonal biorhythmsReferencesHalberg F. Chronobiology. Annu Rev Physiol. 1969; 31: 675-725Halberg F. Chronobiology. Annu Rev Physiol. 1969; 31: 675-725.Ашофф Ю., ред. Биологические ритмы. В 2 т. М.: Мир, 1984Ashoff Ju., ed. Biological rhythms. In 2 Vol. M.: Mir, 1984. (in Russian).Kronfeld-Schor N., Bloch G., Schwartz W.J. Animal clocks: when science meets nature. Proc Biol Sci. 2013; 280 (1765): 20131354. https://doi.org/10.1098/rspb.2013.1354Kronfeld-Schor N., Bloch G., Schwartz W.J. Animal clocks: when science meets nature. Proc Biol Sci. 2013; 280 (1765): 20131354. https://doi.org/10.1098/rspb.2013.1354Farhud D., Aryan Z. Circadian Rhythm, Lifestyle and Health: A Narrative Review. Iran J Public Health. 2018; 47 (8): 1068-76.Farhud D., Aryan Z. Circadian Rhythm, Lifestyle and Health: A Narrative Review. Iran J Public Health. 2018; 47 (8): 1068–76.Арушанян Э.Б., Батурин В.А., Ованесов К.Б. Основы хрономедицины и хронофармакологии. Ставрополь: Изд. СтГМУ, 2016Arushanjan E.B., Baturin V.A., Ovanesov K.B. Basics of chronomedicine and chronopharmacology. Stavropol’: Izd. StGMU, 2016. (in Russian).Henriksson E., Huber A.L., Soto E.K., Kriebs A., Vaughan M.E., Duglan D., [et al.]. The Liver Circadian Clock Modulates Biochemical and Physiological Responses to Metformin. J Biol Rhythms. 2017; 32 (4): 345-58. https://doi.org/10.1177/0748730417710348Henriksson E., Huber A.L., Soto E.K., Kriebs A., Vaughan M.E., Duglan D., [et al.]. The Liver Circadian Clock Modulates Biochemical and Physiological Responses to Metformin. J Biol Rhythms. 2017; 32 (4): 345-58. https://doi.org/10.1177/0748730417710348Zhou D., Wang Ya., Chen L., Jia L., Yuan J., Sun M., [et al.]. Evolving roles of circadian rhythms in liver homeostasis and pathology. Oncotarget. 2016; 7 (8): 8625-39. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7065Zhou D., Wang Ya., Chen L., Jia L., Yuan J., Sun M., [et al.]. Evolving roles of circadian rhythms in liver homeostasis and pathology. Oncotarget. 2016; 7 (8): 8625–39. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7065Claudel T., Cretenet G., Saumet A., Gachon F. Crosstalk between xenobiotics metabolism and circadian clock. FEBS Lett. 2007; 581 (19): 3626-33. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2007.04.009Claudel T., Cretenet G., Saumet A., Gachon F. Crosstalk between xenobiotics metabolism and circadian clock. FEBS Lett. 2007; 581 (19): 3626-33. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2007.04.009Ferrell J.M., Chiang Y.L. Circadian rhythms in liver metabolism and disease. Acta Pharm Sin B. 2015; 5 (2): 113-22. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2015.01.003Ferrell J.M., Chiang Y.L. Circadian rhythms in liver metabolism and disease. Acta Pharm Sin B. 2015; 5 (2): 113–22. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2015.01.003Košir R., Španinger K., Rozman D. Circadian events in human diseases and in cytochrome P450-related drug metabolism and therapy. IUBMB Life. 2013; 65 (6): 487-96. https://doi.org/10.1002/iub.1160Košir R., Španinger K., Rozman D. Circadian events in human diseases and in cytochrome P450-related drug metabolism and therapy. IUBMB Life. 2013; 65 (6): 487-96. https://doi.org/10.1002/iub.1160Burns E.R. Biological time and in vivo research: a field guide to pitfalls. Anat Rec. 2000; 261 (4): 141-52. https://doi.org/10.1002/1097-0185(20000815)261:4<141::AID-AR3>3.0.CO;2-CBurns E.R. Biological time and in vivo research: a field guide to pitfalls. Anat Rec. 2000; 261 (4): 141-52. https://doi.org/10.1002/1097-0185(20000815)261:4<141::AID-AR3>3.0.CO;2-C.Toxicological profile for carbon tetrachloride. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, 2005.Toxicological profile for carbon tetrachloride. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, 2005.Boll M., Weber L.W., Becker E., Stampfl A. Mechanism of carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity. Hepatocellular damage by reactive carbon tetrachloride metabolites. Z. Naturforsch. 2001; 56 (7-8): 649-59.Boll M., Weber L.W., Becker E., Stampfl A. Mechanism of carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity. Hepatocellular damage by reactive carbon tetrachloride metabolites. Z. Naturforsch. 2001; 56 (7-8): 649-59.Ismail R.S.A., El-Megeid A.A.A., Abdel-Moemin A.R. Carbon tetrachloride-induced liver disease in rats: the potential effect of supplement oils with vitamins E and C on the nutritional status. Ger. Med. Sci. 2009; 7: Doc05. https://doi.org/10.3205/000064Ismail R.S.A., El-Megeid A.A.A., Abdel-Moemin A.R. Carbon tetrachloride-induced liver disease in rats: the potential effect of supplement oils with vitamins E and C on the nutritional status. Ger. Med. Sci. 2009; 7: Doc05. https://doi.org/10.3205/000064Losser M.R., Payen D. Mechanisms of liver damage. Semin Liver Dis. 1996; 16 (4): 357-367. https://doi.org/10.1055/s-2007-1007249Losser M.R., Payen D. Mechanisms of liver damage. Semin Liver Dis. 1996; 16 (4): 357-367. https://doi.org/10.1055/s-2007-1007249Nakagawa H., Maeda Sh. Molecular Mechanisms of Liver Injury and Hepatocarcinogenesis: Focusing on the Role of Stress-Activated MAPK. Patholog Res Int. 2012; 2012: 172894. https://doi.org/10.1155/2012/172894.Nakagawa H., Maeda Sh. Molecular Mechanisms of Liver Injury and Hepatocarcinogenesis: Focusing on the Role of Stress-Activated MAPK. Patholog Res Int. 2012; 2012: 172894. https://doi.org/10.1155/2012/172894Сабитова Р.И., Кравец Е.Д., Галиуллина Э.Ф., Шакиров Д.Ф., Камилов Ф.Х., Буляков Р.Т. и др. Оценка состояния неспецифической защиты организма рабочих при воздействии токсических факторов производства химии и нефтехимии. Казанский медицинский журнал. 2016; 97 (5): 784-792. https://doi.org/10.17750/KMJ2016-784Sabitova R.I., Kravec E.D., Galiullina Je.F., Shakirov D.F., Kamilov F.H., Buljakov R.T. [et al.]. Assessment of the body’s nonspecific defense in workers exposed to noxious factors of chemical and petrochemical industry. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2016; 97 (5): 784-92. https://doi.org/10.17750/KMJ2016-784 (in Russian).Каратаев О.Р., Новиков В.Ф. Пути разработки селективных сорбентов для газохроматографического анализа приоритетных загрязнителей водных объектов. Вестник Казанского технологического университета. 2012; 15 (14): 51-4.Karataev O.R., Novikov V.F. The ways of development of selective sorbents for gas chromatographic analysis of priority pollutants in water. Vestnik Kazanskogo tehnologicheskogo universiteta. 2012; 15 (14): 51-54. (in Russian).Каратаев О.Р., Новиков Ю.Ф., Шамсутдинова З.Р. Проблема аналитического контроля и экологической безопасности водоснабжения. Вестник Казанского технологического университета. 2013; 16 (14): 52-4.Karataev O.R., Novikov Ju.F., Shamsutdinova Z.R. The problem of analytical control and environmental safety of water supply. Vestnik Kazanskogo tehnologicheskogo universiteta. 2013; 16 (14): 52-54. (in Russian).Хабриев Р.У., ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005.Khabriev R.U., ed. The manual for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. M.: OJSC «Izdatel’stvo «Medicina», 2005. (in Russian).Камышников В.С., ред. Клиническая лабораторная диагностика (методы и трактовка лабораторных исследований). М.: МЕД-пресс-информ, 2015.Kamyshnikov V.S., ed. Clinical laboratory diagnostics (methods and interpretation of laboratory researching). M.: MED-press-inform, 2015. (in Russian).Данилова Л.А., ред. Справочник по лабораторным методам исследования. СПб.: Питер, 2003.Danilova L.A., ed. Handbook of laboratory research methods. SPb.: Piter, 2003. (in Russian).Luedde T., Kaplowitz N., Schwabe R.F. Cell Death and Cell Death Responses in Liver Disease: Mechanisms and Clinical Relevance. Gastroenterology. 2014; 147 (4): 765-783.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.018Luedde T., Kaplowitz N., Schwabe R.F. Cell Death and Cell Death Responses in Liver Disease: Mechanisms and Clinical Relevance. Gastroenterology. 2014; 147 (4): 765–783.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.018Antoch M.P., Kondratov R.V. Pharmacological modulators of the circadian clock as potential therapeutic drugs: focus on genotoxic/anticancer therapy. Handb Exp Pharmacol. 2013; (217): 289-309. https://doi.org/10.1007/978-3-642-25950-0_12Antoch M.P., Kondratov R.V. Pharmacological modulators of the circadian clock as potential therapeutic drugs: focus on genotoxic/anticancer therapy. Handb Exp Pharmacol. 2013; (217): 289–309. https://doi.org/10.1007/978-3-642-25950-0_12Erkekoglu P., Baydar T. Chronopharmacodynamics of drugs in toxicological aspects: A short review for clinical pharmacists and pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract. 2012; 1 (2): 41-7. https://doi.org/10.4103/2279-042X.108369Erkekoglu P., Baydar T. Chronopharmacodynamics of drugs in toxicological aspects: A short review for clinical pharmacists and pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract. 2012; 1 (2): 41–7. https://doi.org/10.4103/2279-042X.108369Hooven L.A., Sherman K.A., Butcher Sh., Giebultowicz J.M. Does the Clock Make the Poison? Circadian Variation in Response to Pesticides. PLoS One. 2009; 4 (7): e6469. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006469Hooven L.A., Sherman K.A., Butcher Sh., Giebultowicz J.M. Does the Clock Make the Poison? Circadian Variation in Response to Pesticides. PLoS One. 2009; 4 (7): e6469. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006469Dakup P.P., Porter K.I., Little A.A., Gajula R.P., Zhang H., Skornyakov E. [et al.]. The circadian clock regulates cisplatin-induced toxicity and tumor regression in melanoma mouse and human models. Oncotarget. 2018; 9 (18): 14524-38. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24539Dakup P.P., Porter K.I., Little A.A., Gajula R.P., Zhang H., Skornyakov E. [et al.]. The circadian clock regulates cisplatin-induced toxicity and tumor regression in melanoma mouse and human models. Oncotarget. 2018; 9 (18): 14524–38. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24539

The authors declare that there are no conflicts of interest present.