medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2019-98-3-328-331medlit-296Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONК механизму сезонной хронореактивности тетрахлорметанаTo the mechanism of seasonal variations in carbon tetrachloride toxicityhttps://orcid.org/0000-0002-6233-5944СкупневскийСергей ВалерьевичSkupnevskiiSergey V.

Канд. биол. наук, науч. сотр. ФБУН «Федеральный научный центр гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, 141014, Московская область, Мытищи.

e-mail: dreammas@yandex.ru; pesticidi@fferisman.ru

MD, Ph.D., Researcher of the F.F. Erisman Federal Scientific Center for Hygiene named after of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing, Mytishchi, Moscow Region, 141014, RussianFederation.

e-mail: dreammas@yandex.ru; pesticidi@fferisman.ru

dreammas@yandex.ruФБУН «Федеральный научный центр гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; Институт биомедицинских исследований Владикавказского научного центра РАНF.F. Erisman Federal Scientific Center for Hygiene named after of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing; Institute of Biomedical Investigations - the Affiliate of Vladikavkaz Scientific Centre of RAS201914102020983328331Copyright © Скупневский С.В., 20202020Скупневский С.В.Skupnevskii S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/296Введение

Введение. Сезонные биоритмы способны модифицировать токсическое действие ксенобиотиков. В основе одного из механизмов этого явления могут быть естественные колебания в крови андрогенов, влияющих на процессы метаболизма в печени. Изучение эффекторной роли тестостерона в сезонной хронореактивности позволит вскрыть одно из звеньев в патогенезе и корректнее оценить химические риски для здоровья людей, особенно применяющих гормонотерапию. 

Цель работы – изучение роли тестостерона в механизмах хронореактивности токсического эффекта тетрахлорметана у теплокровных животных. 

Материал и методы

Материал и методы. исследования проведены на половозрелых самцах крыс линии Wistar, разделённых на группы негативного контроля, модельную с CCl4-индуцированным токсическим гепатитом и опытную, в которой экспозиция CCl4 осуществлялась после предварительного 7-дневного курса введения тестостерона. Определялись прямой и общий билирубин, холестерин, щелочная фосфатаза, АлАТ и АсАТ, гидроперекиси и малоновый диальдегид по стандартным методикам. Весь эксперимент повторялся дважды: зимой и весной. 

Результаты

Результаты. Степень повреждения структур и функций гепатоцитов от разового введения одной и той же дозировки яда зимой и весной проявлялась по-разному, выявляя модуляторную роль биологических ритмов. На фоне премедикации тестостероном в обоих сериях эксперимента (зима, весна) наблюдалась схожая тенденция: токсическое действие CCl4 усиливалось. Это фиксировалось следующими биохимическими изменениями: билирубин повышался на 55%, холестерин на 19%, щелочная фосфатаза на 12%, АлАТ на 17%, АсАТ на 35%, гидроперекиси на 29%, малоновый диальдегид повышался незначительно (относительно групп с модельным токсическим гепатитом). 

Заключение

Заключение. Одним из эффекторных звеньев в феноменах сезонной хронореактивности выступает мужской половой гормон, регулирующий метаболическую активацию цитохромов в гепатоцитах, осуществляющих биотрансформацию. Раскрытие всего механизма позволит разработать эффективную систему хронопрофилактики и снизить риски токсического отравления у лиц в периоды максимальной хронореактивности.

Introduction

Introduction. Seasonal biorhythms can modify the toxic effect of xenobiotics. Natural fluctuations in hormone levels in the blood which can modify the metabolic processes in the liver can be the base of one of the mechanisms in this phenomenon. The study of the effector role of testosterone in seasonal chrono-reactivity can reveal one new link in the pathogenesis and will improve health risk assessment, especially in patients taking hormone therapy. 

The aim of the study was to reveal the role of testosterone in the mechanisms of chrono-reactivity the toxic effect for carbon tetrachloride in warm-blooded animals. 

Material and Methods

Material and Methods. Studies were conducted on adult male Wistar rats, divided into negative control groups, a model with CCl4-induced toxic hepatitis, and experimental in which CCl4 exposure was carried out following a preliminary 7-day course of testosterone administration. Direct and total bilirubin, cholesterol, alkaline phosphatase, AlAT and AsAT, hydroperoxide and malondialdehyde were determined by standard methods. The experiment was repeated twice: both in winter and spring. 

Results

Results. The amplitude of the damage to the structures and functions of hepatocytes from a single injection of the same poison dosage in winter and spring manifested in varying degrees, revealing the modulatory role of biological rhythms. Under premedication with testosterone, a similar tendency was observed in both series of the experiment (winter, spring): the toxic effect of CCl4 increased. This was recorded by the following biochemical changes: bilirubin increased by 55%, cholesterol - 19%, alkaline phosphatase - 12%, AlAT - 17%, AsAT - 35%, hydroperoxide - 29%, and malonic dialdehyde slightly (relative to groups with model toxic hepatitis). 

Conclusion

Conclusion. The male sex hormone regulating the metabolic activation of cytochromes in hepatocytes performing biotransformation is one of the effector links in the seasonal chrono-reactivity phenomena. The discovery of the whole mechanism will allow developing an effective system of chronoprophylaxis and reducing the risks of toxic poisoning in individuals during periods of maximum chrono-reactivity.

сезонные биоритмыстероидные гормоныхимические риски для здоровьяхронореактивностьхронотоксикологияchemical health riskschronoreactivitychronotoxicologyseasonal biorhythmssteroid hormonesReferencesSoldin O.P., Chung S.H., Mattison D.R. Sex Differences in Drug Disposition. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 187103. https://doi.org/10.1155/2011/187103Soldin O.P., Chung S.H., Mattison D.R. Sex Differences in Drug Disposition. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 187103. https://doi.org/10.1155/2011/187103Скакун Н.П., Цилюрик И.Т., Волкова JI.A., Кудин А.Т. Сезонные особенности экскреторной функции печени при тетрациклиновых поражениях и коррекция нарушений антиоксидантами. Антибиотики. 1983; 28 (10): 757-60.Skakun N.P., Ciljurik I.T., Volkova JI.A., Kudin A.T. Seasonal features of the liver excretory function by tetracycline damage and correction of disorders with antioxidants. Antibiotiki. 1983; 28 (10): 757-760. (in Russian)Якобсон Г.С., Добровольская С.Г., Вакула Г.М. Влияние пола и фазы эстрального цикла на интенсивность процессов повреждения и восстановления в печени крыс после острой интоксикации четыреххлористым углеродом. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1978; 85 (4): 460-4.Jakobson G.S., Dobrovol’skaja S.G., Vakula G.M. Effects of sex and phase of the estrous cycle on the intensity of damage and recovery processes in the rat liver after acute intoxication with carbon tetrachloride. Bjulleten’ jeksperimental’noj biologii i mediciny. 1978; 85 (4): 460-4. (in Russian)Liu Y., Santillo M.F., Flynn T.J., Ferguson M.S. Sex hormone modulation of both induction and inhibition of CYP1A by genistein in HepG2/C3A cells. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2015; 51 (4): 426-431. https://doi.org/10.1007/s11626-014-9848-9Liu Y., Santillo M.F., Flynn T.J., Ferguson M.S. Sex hormone modulation of both induction and inhibition of CYP1A by genistein in HepG2/C3A cells. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2015; 51 (4): 426-431. https://doi.org/10.1007/s11626-014-9848-9Арушанян Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь: СГМА, 2000.Arushanjan E.B. Chronopharmacology. Stavropol’: SGMA, 2000. (in Russian)Скакун Н.П., Высоцкий И.Ю. Сезонные особенности гепатотоксичности тетрациклина. Антибиотики. 1984; 29 (1): 42-5.Skakun N.P., Vysockij I.Ju. Seasonal features of tetracycline hepatotoxicity. Antibiotiki. 1984; 29 (1): 42-5. (in Russian)Seawright A.A., Steele D.P., Menrath R.E. Seasonal Variations in Hepatic Microsomal Oxidative Metabolism in vitro and Susceptibility to Carbon Tetrachloride in a Flock Sheep. Australian Veterinary Journal. 1972; 48: 488-94.Seawright A.A., Steele D.P., Menrath R.E. Seasonal Variations in Hepatic Microsomal Oxidative Metabolism in vitro and Susceptibility to Carbon Tetrachloride in a Flock Sheep. Australian Veterinary Journal. 1972; 48: 488-94.Wolfe G.W., Schnell R.C. Annual Differences in Daily Variations in Hepatic Drug Metabolizing Enzyme Activity and Plasma Hormone Levels in Rat. Pharmacology. 1979; 19: 116-20.Wolfe G.W., Schnell R.C. Annual Differences in Daily Variations in Hepatic Drug Metabolizing Enzyme Activity and Plasma Hormone Levels in Rat. Pharmacology. 1979; 19: 116-20.Чибисов С.М., Рапопорт С.И., Благонравов М.Л., ред. Хронобиология и хрономедицина. М.: РУДН, 2018.Chibisov S.M., Rapoport S.I., Blagonravov M.L., red. Chronobiology and chronomedicine. M.: RUDN, 2018. (in Russian)Рапопорт С.И., Фролов В.А., Хетагурова Л.Г., ред. Хронобиология и хрономедицина: руководство. М.: ООО «Мед. инф. агентство», 2012.Rapoport S.I., Frolov V.A., Hetagurova L.G., red. Chronobiology and chronomedicine: The manual. M.: OOO «Med. inf. agentstvo», 2012. (in Russian)Комаров Ф.И., ред. Хронобиология и хрономедицина. М.: Медицина, 1989.Komarov F.I., red. Chronobiology and chronomedicine. M.: Medicina, 1989. (in Russian)Землянова М.А., Пустовалова О.В., Мазунина Д.Л, Сбоев А.С. Биохимические маркерные показатели негативных эффектов у детей при воздействии хлорорганических соединений с питьевой водой. Гигиена и санитария. 2016; 95 (1): 97-101.Zemljanova M.A., Pustovalova O.V., Mazunina D.L, Sboev A.S. Biochemical indicators of negative effects in children with exposure of organochlorine compounds in drinking water. Gigiena i Sanitaria [Hygiene and Sanitation, Russian journal]. 2006; 95 (1): 97-101. (in Russian)Землянова М.А., Карпова М.В., Новоселов В.Г. Оценка стабильности генома у детей при длительной экспозиции тетрахлорметаном из питьевой воды. Здоровье населения и среда обитания. 2015; 273 (12): 36-41.Zemlyanova M.A., Karpova M.V., Novosyolov V.G. Assessment of genome stability in children with long-term exposure to carbon tetrachloride in drinking water. Zdorov’e naselenija i sreda obitanija. 2015; 273 (12): 36-41. (in Russian)Toxicological profile for carbon tetrachloride. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, 2005.Toxicological profile for carbon tetrachloride. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, 2005.Clawson G.A. Mechanisms of carbon tetrachloride hepatotoxicity. Pathol Immunopathol Res. 1989; 8 (2): 104-12.Clawson G.A. Mechanisms of carbon tetrachloride hepatotoxicity. Pathol Immunopathol Res. 1989; 8 (2): 104-12.McGregor D., Lang M. Carbon tetrachloride: genetic effects and other modes of action. Mutat Res. 1996; 366 (3): 181-95.McGregor D., Lang M. Carbon tetrachloride: genetic effects and other modes of action. Mutat Res. 1996; 366 (3): 181-95.Burcham Ph.C. An Introduction to Toxicology. Springer Science & Business Media, 2014.Burcham Ph.C. An Introduction to Toxicology. Springer Science & Business Media, 2014.Nwidu L.L., Oboma Y.I., Elmorsy E., Carter W.G. Alleviation of carbon tetrachloride-induced hepatocellular damage and oxidative stress with a leaf extract of Glyphae brevis (Tiliaceae). J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2018; 29 (6): 609-19. https://doi.org/10.1515/jbcpp-2017-0058Nwidu L.L., Oboma Y.I., Elmorsy E., Carter W.G. Alleviation of carbon tetrachloride-induced hepatocellular damage and oxidative stress with a leaf extract of Glyphae brevis (Tiliaceae). J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2018; 29 (6): 609-19. https://doi.org/10.1515/jbcpp-2017-0058Хабриев Р.У., ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005Khabriev R.U., ed. The manual for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. M.: OJSC «Izdatel’stvo «Medicina», 2005. (in Russian). (in Russian)Giannini E.G., Testa R., Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ. 2005; 172 (3): 367-79. https://doi.org/10.1503/cmaj.1040752Giannini E.G., Testa R., Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ. 2005; 172 (3): 367–79. https://doi.org/10.1503/cmaj.1040752Kamel H.H., Sarhan R.M., Saad Gh.A. Biochemical assessment of oxidative status versus liver enzymes in patients with chronic fascioliasis. J Parasit Dis. 2015; 39 (4): 628-33. https://doi.org/10.1007/s12639-014-0431-9Kamel H.H., Sarhan R.M., Saad Gh.A. Biochemical assessment of oxidative status versus liver enzymes in patients with chronic fascioliasis. J Parasit Dis. 2015; 39 (4): 628–33. https://doi.org/10.1007/s12639-014-0431-9Flynn T.J., Ferguson M.S. An in vitro system for studying potential biological mechanisms of human sex differences in susceptibility to acute liver injury. Toxicol Lett. 2010; 198 (2): 232-6. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2010.07.003Flynn T.J., Ferguson M.S. An in vitro system for studying potential biological mechanisms of human sex differences in susceptibility to acute liver injury. Toxicol Lett. 2010; 198 (2): 232-6. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2010.07.003Lee V.W.K., De Kretser D.M, Hudson B., Wang C. Variations in serum FSH, LH and testosterone levels in male rats from birth to sexual maturity. J Reprod Fert. 1975; (42): 121-6.Lee V.W.K., De Kretser D.M, Hudson B., Wang C. Variations in serum FSH, LH and testosterone levels in male rats from birth to sexual maturity. J Reprod Fert. 1975; (42): 121-6.Weber L.W., Boll M., Stampf A. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model. Crit Rev Toxicol. 2003; 33 (2): 105-36. https://doi.org/10.1080/713611034Weber L.W., Boll M., Stampf A. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model. Crit Rev Toxicol. 2003; 33 (2): 105-36. https://doi.org/10.1080/713611034Schradin C. Seasonal changes in testosterone and corticosterone levels in four social classes of a desert dwelling sociable rodent. Hormones and Behavior. 2008; 53: 573-9.Schradin C. Seasonal changes in testosterone and corticosterone levels in four social classes of a desert dwelling sociable rodent. Hormones and Behavior. 2008; 53: 573–9.Parks R.M., Bennett J.E., Foreman K.J., Toumi R., Ezzati M. National and regional seasonal dynamics of all-cause and cause-specific mortality in the USA from 1980 to 2016. eLife. 2018; 7: e35500. https://doi.org/10.7554/eLife.35500Parks R.M., Bennett J.E., Foreman K.J., Toumi R., Ezzati M. National and regional seasonal dynamics of all-cause and cause-specific mortality in the USA from 1980 to 2016. eLife. 2018; 7: e35500. https://doi.org/10.7554/eLife.35500

The authors declare that there are no conflicts of interest present.