medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2023-102-11-1204-1209mwpjfnmedlit-3530Research ArticleГИГИЕНА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВHYGIENE OF CHILDREN AND ADOLESCENTSПолиморфизм гена CYP1A1 (rs4646421) и особенности иммунного профиля у детей в условиях аэрогенной экспозиции бенз(а)пиреномCYP1A1 (RS4646421) gene polymorphism and peculiarities of immune profile in children under aerogenic exposure to benzo(a)pyrenehttps://orcid.org/0000-0001-7271-9477НиконошинаНаталья АлексеевнаNikonoshinaNatalya A.

Младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и аллергологии, аспирант ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», 614045, Российская Федерация, г. Пермь, ул. Монастырская, д. 82

e-mail: nat08.11@yandex.ru

Junior researcher, post-graduate student of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies of the Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing, Perm, 614045, Russian Federation

e-mail: nat08.11@yandex.ru

nat08.11@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4860-3145ДолгихОлег ВладимировичDolgikhOleg V.

Доктор медицинских наук, заведующий отделом иммунобиологических методов диагностики ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», 614045, Российская Федерация, г. Пермь, ул. Монастырская, д. 82

e-mail: oleg@fcrisk.ru

oleg@fcrisk.ruФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияFederal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies of Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human WellbeingRussian Federation2023131220231021112041209Copyright © Никоношина Н.А., Долгих О.В., 20232023Никоношина Н.А., Долгих О.В.Nikonoshina N.A., Dolgikh O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/3530Введение

Введение. Воздействие бенз(а)пирена формирует особый фенотип иммунного профиля у детей. Изучение особенностей иммунной системы, ассоциированных с полиморфизмом генов детоксикации, актуально в условиях рисков для здоровья, связанных с загрязнением окружающей среды.

Материалы и методы

Материалы и методы. Выполнено клинико-лабораторное обследование 479 детей в возрасте 3–6 лет. Группу наблюдения составили 308 детей, проживающих в условиях аэрогенной экспозиции бенз(а)пиреном. В группу сравнения включён 171 ребёнок из условно чистой территории. Определение концентрации бенз(а)пирена в атмосферном воздухе и в крови проводили методом ВЭЖХ. Изучение полиморфизма CYP1A1 (rs4646421) — методом ПЦР в реальном времени. Фенотипирование CD3+CD4+-лимфоцитов выполнено методом проточной цитометрии, IgG к бенз(а)пирену — методом аллергосорбентного тестирования.

Результаты

Результаты. Аэрогенная экспозиция бенз(а)пиреном в дозе 8,76 • 10–2 мкг/(кг • день) обусловливает изменения иммунного профиля (гиперпродукция IgG к бенз(а)пирену, дефицит экспрессии CD3+CD4+-лимфоцитов и снижение CD4+/CD8+), ассоциированные с Т-аллелем и СТ-генотипом гена CYP1A1 (rs4646421) (OR(CI) = 2,35–6,65; p < 0,05). Дети с СТ-генотипом гена CYP1A1 (rs4646421) отличаются наиболее выраженными изменениями иммунного профиля (избыток IgG к бенз(а)пирену; снижение CD3+CD4+ и CD4+/CD8+ на фоне максимальной контаминации крови бенз(а)пиреном по отношению к другим генотипическим группам (OR(CI) = 1,64–3,08; p < 0,05).

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Ограничения связаны с необходимостью увеличения выборки и верификации полученных результатов в последующих наблюдениях.

Заключение

Заключение. К особенностям иммунного профиля у носителей СТ-генотипов гена CYP1A1 (rs4646421) детей в условиях аэрогенной экспозиции бенз(а)пиреном в среднесуточной дозе 8,76 • 10–2 мг/(кг • день) следует отнести формирование специфической сенсибилизации к бенз(а)пирену, дефицит кластеров клеточной дифференцировки: CD3+CD4+-лимфоцитов, снижение CD4+/CD8+, ассоциированные с контаминацией крови бенз(а)пиреном, которые указывают на вероятность реализации наследственной предрасположенности и формирование нарушений иммунной регуляции, сопряжённых с экспозицией бенз(а)пиреном.

Соблюдение этических стандартов. Исследование выполнено с соблюдением этических требований Хельсинкской декларации ВМА 2000 г. и протокола Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине 1999 г. Исследование одобрено ЛЭК ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (протокол № 23 от 20.12.2021 г.). Для участников исследования было получено информированное согласие.

Участие авторов

Участие авторов:Никоношина Н.А. — генотипирование, оценка иммунного профиля, статистическая обработка, написание и редактирование текста;Долгих О.В. — концепция и дизайн исследования, написание и редактирование текста.Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование: Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила

Поступила: 09.10.2023 / Принята к печати: 15.11.2023 / Опубликована: 08.12.2023

Introduction

Introduction. The benzo(a)pyrene exposure forms the special phenotype of the immune profile in children. The study of immune system features associated with the polymorphism of detoxification genes is relevant in the conditions of health risks linked with environmental pollution.

Materials and methods

Materials and methods. There was performed clinical and laboratory examination of four hundred seventy nine children aged of 3–6 years. The observation group consisted of 308 children living in conditions of aerogenic exposure to benzo(a)pyrene. The comparison group included 171 children from a relatively clean territory. Determination of benzo(a)pyrene concentration in an atmospheric air and in blood was carried out by HPLC. The study of polymorphism of CYP1A1 (rs4646421) gene was carried out by real-time PCR. CD3+CD4+-lymphocyte phenotyping was performed by flow cytometry, IgG to benzo(a)pyrene — by allergosorbent testing.

Results

Results. Aerogenic exposure to benzo(a)pyrene at an average daily dose of 8.76•10–2 µg/(kg•day) causes an increase in the level of blood contamination with PAH, forms an imbalance of the immune profile (IgG to benzo(a)pyrene hyperproduction, CD3+CD4+-lymphocyte expression deficiency and CD4+/CD8+ decrease) associated with T-allele and CT-genotype of the CYP1A1 gene (rs4646421) (OR(CI)=2.35–6.65; p<0.05). Children with the CT-genotype of the CYP1A1 gene (rs4646421) are characterized by the most pronounced changes in the immune profile (excess IgG to benzo(a)pyrene; reduction of CD3+CD4+ and CD4+/CD8+ against the background of maximum blood contamination with benzo(a)pyrene in relation to other genotypic groups (OR(CI)=1.64–3.08; p<0.05).

Limitations

Limitations. The limitations are related to the need to increase the sample and verify the results obtained in subsequent observations.

Conclusion

Conclusion. The peculiarities of the immune profile in CT-genotype carriers of the CYP1A1 (rs4646421) gene under the conditions of aerogenic exposure to benzo(a)pyrene at a dose of 8.76•10–2 mcg/(kg•day) should include the formation of specific sensitization to benzo(a)pyrene, deficiency of cellular differentiation clusters: CD3+CD4+-lymphocytes, CD4+/CD8+ reduction associated with blood contamination with benzo(a)pyrene, which indicate the likelihood of hereditary predisposition realization and the formation of immune regulation disorders associated with exposure to benzo(a)pyrene.

Compliance with ethical standards. The study was carried out in compliance with the ethical requirements of the Helsinki Declaration of the WMA 2000 and the Protocol of the Council of Europe Convention on Human Rights and Biomedicine 1999. The study was approved by the LEC of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies of the Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being (Protocol No. 23 of 12/20/2021). Informed consent was obtained for all participants.

Contribution

Contribution:Nikonoshina N.A. — genotyping, markers of immune state, statistical processing, writing and editing text;Dolgikh O.V. — concept and design of research, writing and editing of text.All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received

Received: October 9, 2023 / Accepted: November 15, 2023 / Published: December 8, 2023

бенз(а)пирендетииммунный профильгенетический полиморфизмцитохром P450benzo(a)pyrenechildrenimmune profilegenetic polymorphismcytochrome P450ReferencesKohno R., Nagata Y., Ishihara T., Amma C., Inomata Y., Seto T., et al. Benzo[a]pyrene induces NLRP1 expression and promotes prolonged inflammasome signaling. Front. Immunol. 2023; 14: 1154857. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1154857Kohno R., Nagata Y., Ishihara T., Amma C., Inomata Y., Seto T., et al. Benzo[a]pyrene induces NLRP1 expression and promotes prolonged inflammasome signaling. Front. Immunol. 2023; 14: 1154857. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1154857Suzuki T., Hidaka T., Kumagai Y., Yamamoto M. Environmental pollutants and the immune response. Nat. Immunol. 2020; 21(12): 1486–95. https://doi.org/10.1038/s41590-020-0802-6Suzuki T., Hidaka T., Kumagai Y., Yamamoto M. Environmental pollutants and the immune response. Nat. Immunol. 2020; 21(12): 1486–95. https://doi.org/10.1038/s41590-020-0802-6Артеменков А.А. Дезадаптивные генетикоэволюционные процессы в популяциях человека промышленных городов. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2020; 28(2): 234–48. https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ2020282234-248 https://elibrary.ru/lfszlaArtemenkov A.A. Disadaptive genetic-evolutionary processes in human populations of industrial cities. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik imeni akademika I.P. Pavlova. 2020; 28(2): 234–48. https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ2020282234-248 https://elibrary.ru/lfszla (in Russian)Маснавиева Л.Б., Ефимова Н.В., Кудаева И.В. Риск развития сенсибилизации к экополлютантам у подростков с наследственным химическим грузом. Анализ риска здоровью. 2021; (2): 123–31. https://doi.org/10.21668/health.risk/2021.2.12 https://elibrary.ru/zqwwpbMasnavieva L.B., Efimova N.V., Kudaeva I.V. Risk of sensitization to ecopollutants in teenagers with inherited chemical burden. Analiz riska zdorov’yu. 2021; (2): 123–30. https://doi.org/10.21668/health.risk/2021.2.12.eng https://elibrary.ru/rmqicdКрийт В.Е., Сладкова Ю.Н., Мельнов С.Б., Рейнюк В.Л., Пятибрат А.О. Результаты исследований генотоксических эффектов диоксинов в зависимости от полиморфизмов генов детоксикации ксенобиотиков и стажа работы пожарных. Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2022; 30(5): 65–75. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2022-30-5-65-75 https://elibrary.ru/onyyafKriyt V.E., Sladkova Yu.N., Mel’nov S.B., Reynyuk V.L., Pyatibrat A.O. Results of studying genotoxic effects of dioxins depending on polymorphisms of xenobiotic detoxification genes and the length of service of firefighters. Zdorov’e naseleniya i sreda obitaniya – ZNiSO. 2022; 30(5): 65–75. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2022-30-5-65-75 https://elibrary.ru/onyyaf (in Russian)Казакова О.А., Долгих О.В. Особенности полиморфизма генов I и II фазы детоксикации у женщин с диагнозом «самопроизвольный аборт», контаминированных фенолом. Российский иммунологический журнал. 2021; 24(1): 85–90. https://doi.org/10.46235/1028-7221-243-PRI https://elibrary.ru/nvtuafKazakova O.A., Dolgikh O.V. Polymorphism of genes controlling phase I and II detoxification in phenol-exposed women with spontaneous miscarriage diagnosis. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2021; 24(1): 85–90. https://doi.org/10.46235/1028-7221-243-PRI https://elibrary.ru/nvtuaf (in Russian)Grishanova A.Y., Perepechaeva M.L. Aryl hydrocarbon receptor in oxidative stress as a double agent and its biological and therapeutic significance. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(12): 6719. https://doi.org/10.3390/ijms23126719Grishanova A.Y., Perepechaeva M.L. Aryl hydrocarbon receptor in oxidative stress as a double agent and its biological and therapeutic significance. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(12): 6719. https://doi.org/10.3390/ijms23126719Государственный доклад «О состоянии и об охране окружающей среды Российской Федерации в 2018 году». М.; 2019.State Report «On the state and environmental protection of the Russian Federation in 2018». Moscow; 2019. (in Russian)Состояние загрязнения атмосферы в городах на территории России за 2017 г.: Ежегодник. СПб.; 2018.The state of atmospheric pollution in cities in Russia for 2017: Yearbook. St. Petersburg; 2018. (in Russian)Ву А.Х.Б., ред. Клиническое руководство Тица по лабораторным тестам. Пер. с англ. М.: Лабора; 2013.Tietz N.W. Clinical Guide to Laboratory Tests. Philadelphia: W.B. Saunders; 1995.Мирошников М.В., Султанова К.Т., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Сравнительный обзор активности ферментов системы цитохрома P450 человека и лабораторных животных. Прогностическая ценность доклинических моделей in vivo. Трансляционная медицина. 2022; 9(5): 44–77. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2022-9-5-44-77 https://elibrary.ru/izgdrtMiroshnikov M.V., Sultanova K.T., Makarova M.N., Makarov V.G. A comparative review of the activity of enzymes of the cytochrome P450 system in humans and laboratory animals. Prognostic value of preclinical models in vivo. Translyatsionnaya meditsina. 2022; 9(5): 44–77. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2022-9-5-44-77 https://elibrary.ru/izgdrt (in Russian)Barnes J.L., Zubair M., John K., Poirier M.C., Martin F.L. Carcinogens and DNA damage. Biochem. Soc. Trans. 2018; 46(5): 1213–24. https://doi.org/10.1042/BST20180519Barnes J.L., Zubair M., John K., Poirier M.C., Martin F.L. Carcinogens and DNA damage. Biochem. Soc. Trans. 2018; 46(5): 1213–24. https://doi.org/10.1042/BST20180519Ammar R.B., Al Saeedi F.J., Ahmed E.A., Rajendran P. Benzo(a)pyrene-induced ROS-mediated lung cancer. In: Chakraborti S., Ray B.K., Roychoudhury S., eds. Handbook of Oxidative Stress in Cancer: Mechanistic Aspects. Singapore: Springer; 2022: 463–76. https://doi.org/10.1007/978-981-15-9411-3_37Ammar R.B., Al Saeedi F.J., Ahmed E.A., Rajendran P. Benzo(a)pyrene-induced ROS-mediated lung cancer. In: Chakraborti S., Ray B.K., Roychoudhury S., eds. Handbook of Oxidative Stress in Cancer: Mechanistic Aspects. Singapore: Springer; 2022: 463–76. https://doi.org/10.1007/978-981-15-9411-3_37Abd El-Fattah E.E., Abdelhamid A.M. Benzo[a]pyrene immunogenetics and immune archetype reprogramming of lung. Toxicology. 2021; 463: 152994. https://doi.org/10.1016/j.tox.2021.152994Abd El-Fattah E.E., Abdelhamid A.M. Benzo[a]pyrene immunogenetics and immune archetype reprogramming of lung. Toxicology. 2021; 463: 152994. https://doi.org/10.1016/j.tox.2021.152994Lei F., Tian Y., Miao J., Pan L., Tong R., Zhou Y. Immunotoxicity pathway and mechanism of benzo[a]pyrene on hemocytes of Chlamys farreri in vitro. Fish Shellfish Immunol. 2022; 124: 208–18. https://doi.org/10.1016/j.fsi.2022.04.009Lei F., Tian Y., Miao J., Pan L., Tong R., Zhou Y. Immunotoxicity pathway and mechanism of benzo[a]pyrene on hemocytes of Chlamys farreri in vitro. Fish Shellfish Immunol. 2022; 124: 208–18. https://doi.org/10.1016/j.fsi.2022.04.009Poulain-Godefroy O., Bouté M., Carrard J., Alvarez-Simon D., Tsicopoulos A., de Nadai P. The aryl hydrocarbon receptor in asthma: friend or foe? Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(22): 8797. https://doi.org/10.3390/ijms21228797Poulain-Godefroy O., Bouté M., Carrard J., Alvarez-Simon D., Tsicopoulos A., de Nadai P. The aryl hydrocarbon receptor in asthma: friend or foe? Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(22): 8797. https://doi.org/10.3390/ijms21228797Wang E., Tu W., Do D.C., Xiao X., Bhatti S.B., Yang L., et al. Benzo(a)pyrene enhanced dermatophagoides group 1 (Der f 1)-induced TGFβ1 signaling activation through the aryl hydrocarbon receptor-RhoA axis in asthma. Front. Immunol. 2021; 12: 643260. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.643260Wang E., Tu W., Do D.C., Xiao X., Bhatti S.B., Yang L., et al. Benzo(a)pyrene enhanced dermatophagoides group 1 (Der f 1)-induced TGFβ1 signaling activation through the aryl hydrocarbon receptor-RhoA axis in asthma. Front. Immunol. 2021; 12: 643260. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.643260Dračínská H., Indra R., Jelínková S., Černá V., Arlt V.M., Stiborová M. Benzo[a]pyrene-induced genotoxicity in rats is affected by co-exposure to Sudan I by altering the expression of biotransformation enzymes. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(15): 8062. https://doi.org/10.3390/ijms22158062Dračínská H., Indra R., Jelínková S., Černá V., Arlt V.M., Stiborová M. Benzo[a]pyrene-induced genotoxicity in rats is affected by co-exposure to Sudan I by altering the expression of biotransformation enzymes. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(15): 8062. https://doi.org/10.3390/ijms22158062Kaya Z., Gursoy S. Association between CYP1A1 polymorphisms and esophageal cancer susceptibility: a case-control study. In Vivo. 2023; 37(2): 868–78. https://doi.org/10.21873/invivo.13155Kaya Z., Gursoy S. Association between CYP1A1 polymorphisms and esophageal cancer susceptibility: a case-control study. In Vivo. 2023; 37(2): 868–78. https://doi.org/10.21873/invivo.13155National Center for Biotechnology Information. CYP1A1 (rs4646421). ALFA Allele Frequency. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs4646421National Center for Biotechnology Information. CYP1A1 (rs4646421). ALFA Allele Frequency. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs4646421

The authors declare that there are no conflicts of interest present.