medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2019-98-7-734-737medlit-363Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL INVESTIGATIONSТоксикологическая оценка воздействия на организм некоторых арилгетероалканкарбоновых соединенийToxicological assessment of the exposure to some arylheteroalkanecarboxylic compounds on the bodyhttps://orcid.org/0000-0002-0545-631XГороховаЛариса ГеннадьевнаGorokhovaLarisa G.

Канд. биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. молекулярно-генетических и экспериментальных исследований ФГБНУ «НИИ комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний», 654041, Новокузнецк.

e-mail: ponomarikova@mail.ru

Ph.D. in biological sciences, lead researcher of the laboratory of molecular-genetic and experimental researches, Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases,, Novokuznetsk, 654041, Russian Federation.

e-mail: ponomarikova@mail.ru

ponomarikova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4797-7842ЖуковаА. Г.ZhukovaA. G.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5665-2604КизиченкоН. В.KizichenkoN. V.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8292-4810КазицкаяА. С.KazitskayaA. S.noemail@neicon.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»; Новокузнецкий институт (филиал) ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный университет»FSBSI “Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases”; Novokuznetsk Institute (Branch Campus) of FSBEI HE “Kemerovo State University”ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»FSBSI “Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases”201914102020987734737Copyright © Горохова Л.Г., Жукова А.Г., Кизиченко Н.В., Казицкая А.С., 20202020Горохова Л.Г., Жукова А.Г., Кизиченко Н.В., Казицкая А.С.Gorokhova L.G., Zhukova A.G., Kizichenko N.V., Kazitskaya A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/363Введение

Введение. Одной из актуальных медико-социальных проблем является интоксикация организма работников, возникающая в процессе производства лекарственных препаратов на химико-фармацевтических предприятиях. В связи с этим необходимы обоснование и разработка гигиенического нормирования содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны.

Материал и методы

Материал и методы. Изучены параметры токсичности (1-бензилиндол-3-ил-тио) уксусной кислоты (БТУК) и трис-(2-гидроксиэтил) аммоний-1-бензилиндол-3-илтиоацетата (ВМ-7-02). Экспериментальные исследования проведены на аутбредных крысах и мышах, кроликах и морских свинках. С помощью стандартных физиологических, биохимических, гематологических и морфологических показателей оценивали воздействие веществ на экспериментальных животных. Параметры острой ингаляционной токсичности веществ определяли при проведении эксперимента в камере для ингаляционных затравок с использованием спектрофотометрии для анализа количества вещества в воздухе камер. Обработку и интерпретацию полученной информации проводили с использованием программного комплекса Statistic 10.0.

Результаты

Результаты. По величинам средних смертельных доз (DL50) оба ксенобиотика могут быть отнесены к умеренно опасным веществам III класса опасности, видовые и половые различия в чувствительности животных к исследуемым веществам не выражены. Местная кожная реакция и признаки резорбции веществ через неповрежденную кожу отсутствуют. Раздражающее действие на слизистые оболочки глаз трис-(2-гидроксиэтил) аммоний-1-бензилиндол-3-илтиоацетата можно классифицировать как слабое. Способность к материальному накоплению в организме у соединения ВМ-7-02 средняя: коэффициент кумуляции равен 3,7. У БТУК кумулятивные способности ещё слабее – коэффициент равен 5,1. В подостром эксперименте оказывают токсическое действие преимущественно на гепаторенальную систему. Пороговый показатель острого ингаляционного действия БТУК составляет 100,7 мг/м3, ВМ-7-02–57,8.

Заключение

Заключение. Рекомендованный ориентировочный безопасный уровень воздействия БТУК мг/м3 в воздухе рабочей зоны – 2,0 мг/м3; ВМ-7-02–0,3 мг/м3. Соблюдение указанного норматива обеспечит минимизацию риска для здоровья работающих.

Introduction

Introduction. One of the current medical and social problems is the intoxication of the body of workers that occurs during the production of medicines in chemical-pharmaceutical enterprises. In this regard, it is necessary to substantiate and develop a hygienic rationing of the content of harmful substances in the air of the working area.

Materials and methods

Materials and methods. Toxicity parameters (1-benzylindol-3-yl-thio) acetic acid (BTAA) and tris-(2-hydroxyethyl) ammonium-1-benzylindol-3-ylthioacetate (VM-7-02) were studied. Experimental studies were conducted on outbred rats and mice, rabbits and guinea pigs. Using standard physiological, biochemical, hematological and morphological parameters, the effect of the substance on the experimental animals was evaluated. The parameters of acute inhalation toxicity of substances were determined during the experiment in the chamber for inhalation primers using spectrophotometry to analyze the amount of the substance in the air of the chambers. Processing and interpretation of the information obtained was performed using the software package “Statistic 10.0”.

Results

Results. In terms of mean lethal doses (DL50), both xenobiotics can be classified as moderately hazardous substances of hazard class III, and there are no specific species and sex differences in the sensitivity of animals to the substances under study. Local skin reaction and signs of resorption of substances through intact skin are absent. The irritant effect on the mucous membranes of the eyes of tris-(2-hydroxyethyl) ammonium-1-benzylindol-3-ylthioacetate can be classified as weak. The ability to material accumulation in the body of the compound VM-7-02 is medium: the cumulation coefficient is 3.7. At BTAA cumulative abilities are even weaker – the coefficient is equal to 5.1. In the subacute experiment, they have a toxic effect mainly on the hepatorenal system. The threshold of acute inhalation action of BTAA is 100.7, VM-7-02–57.8 mg/m3.

Conclusion

Conclusion. A tentative safe level of exposure to VM-7-02 in the air of the working area is recommended at 0.3 mg/m3, BTAA is recommended at 2.0 mg/m3. Compliance with this standard will minimize the risk to the health of workers.

производные арилгетероалканкарбоновых кислоттоксичностьгигиеническое нормированиеarylheteroalkanecarboxylic acid derivativestoxicityhygienic ratingReferencesРембовский В.Р., Могиленкова Л.А. Классификация состояния здоровья работающих при воздействии химического фактора. Медицина труда и промышленная экология. 2006; (11): 25-31.Rembousky V.R., Mogilenkova L.A. Classification of health state in workers subjected to chemical factor. Meditsina truda i promyshlennaia ekologiia. 2006; (11): 25-31. (in Russian)Рахманин Ю.А. Актуализация методологических проблем регламентирования химического загрязнения окружающей среды. Гигиена и санитария. 2016; 95(8): 701-7.RakhmaninYu.A. Actualization of methodological problems of reglamentation of chemical pollutions on the environment. Gigiyena i sanitariia. 2016; 95(8): 701-7. (in Russian)Горохова Л.Г., Уланова Е.В., Шавцова Г.М., Ердеева С.В., Блажина О.Н. Состояние здоровья работающих в химико-фармацевтической отрасли. Медицина труда и промышленная экология. 2018; (6): 38-42.Gorokhova L.G., Ulanova E.V., Shavtsova G.M., Erdeeva S.V., Blazhina O.N. Health state of workers in chemical and pharmaceutical industry. Meditsina truda i promyshlennaia ekologiia. 2018; (6): 38-42. (in Russian)Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Сухенко Т.Г., Лыков А.П., Гайдуль К.В., Лимонов В.Л. и др. Изучение иммунотропной активности у новых производных арилгетероалканкарбоновых кислот. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006; 69(3): 47-9.Kolesnikova O.P., Kudaeva O.T., Sukhenko T.G., Lykov A.P., Gaidull K.V., Limonov V.L. et al. Screening of new derivatives of arylheteroalkanecarboxylic acid on the immune system. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2006; 69(3): 47-9. (in Russian)Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Ненашева Е.В., Гольдина И.А., Гойман Е.В., Лыков А.П. и др. Селективные иммунодепрессивные свойства нового производного индолил-тиоалканкарбоновой кислоты. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2007; 27(2): 14-8.Kolesnikova O.P., Kudaeva O.T., Nenasheva E.V., Goldina LA., Goiman E.V., Lykov A.P. et al. A selective immunosuppressive properties of the new derivative of arylheteroalkanecarboxylic acid. Byulleten’ Sibirskogo otdeleniya Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2007; 27(2): 14-8. (in Russian)Гайдуль К.В., Колесникова О.П., ред. Вилим: доклинические исследования. Новосибирск; 2008.Gaidul K.V., Kolesnikova O.P. eds. Vilim: preclinical studies. [Vilim: doklinicheskiye issledovaniya]. Novosibirsk; 2008. (in Russian)Колесникова О.П., Кудаева О.Т., Гойман Е.В. Иммунодепрессивные, антиметастатические свойства готовой лекарственной формы соединения ВМ-7-02. Вестник Уральской государственной медицинской академии. 2009; (2): 212-3.Kolesnikova O.P., Kudayeva O.T., Goiman E.V. Immunosuppressive, antimetastatic properties of the finished dosage form of compound VM-7-02. Vestnik Ural’skoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2009; (2): 212-3. (in Russian)Горохова Л.Г., Соседова Л.М., Мартынова Н.А. Доклиническое исследование как основа гигиенического нормирования производных бензофурана. Медицина труда и промышленная экология. 2011; (7): 30-3.Gorokhova L.G., Sosedova L.M., Martynova N.A. Preclinical study as a basis for hygienic regulation of benzofuran derivatives. Meditsina truda i promyshlennaia ekologiia. 2011; (7): 30-3. (in Russian)Соседова Л.М., Филиппова Т.М. Роль биомоделирования в системе химической безопасности человека. Экология человека. 2017; (7): 46-52.Sosedova L.M., Filippova T.M. The role of biosimulation in human chemical safety system. Ekologiya cheloveka. 2017; (7): 46-52. (in Russian)Гуськова Т.А., Хохлов А.Л., Романов Б.К. Безопасность лекарств: от доклиники к клинике: Монография. Москва-Ярославль: ООО «Фотолайф»; 2018.Gus’kova T.A., Khokhlov A.L., Romanov B.K. Safety of drugs: from pre-clinic to clinic: Monograph. [Bezopasnost’ lekarstv: ot dokliniki k klinike: Monografiya]. Moscow-Yaroslavl: OOO «Fotolayf»; 2018. (in Russian)Горохова Л.Г., Бондарев О.И., Бугаева М.С. Патоморфологические аспекты хронического отравления флуоксетином. Вестник судебной медицины. 2013; 2(3): 35-8.Gorokhova L.G., Bondarev O.I., Bugaeva M.S. Pathological and morphological aspects of chronic poisoning with fluoxetine. Vestnik sudebnoy meditsiny. 2013; 2(3): 35-8. (in Russian).Орлов А.И. Статистические модели в медицине. Научный журнал КубГАУ. 2016; 124(10): 1-30.Orlov A.I. Statistical models in medicine. Nauchnyy zhurnal KubGAU. 2016; 124(10): 1-30. (in Russian)Юркевич Е.С., Ильюкова И.И., Щербинская Е.С. Изучение раздражающего /разъедающего действия на кожу и слизистые оболочки по методам ОЭСР. Стратегия проведения испытаний. Здоровье и окружающая среда. 2015; 2 (25): 171-6.Jurkiewic E.S., Ilyukova I.I., Shcherbinskaya E.S. Study of irritant / corrosive effects on the skin and mucous membranes by methods OECD. Test strategy. Zdorov’ye i okruzhayushchaya sreda. 2015; 2 (25): 171-6. (in Russian)Семенова М.В., Чукина С.И., Ковешникова Е.И. Изучение местно-раздражающего действия препаратов Аверсект форте и Аверсект комби при нанесении на кожу и слизистую оболочку глаза. Российский паразитологический журнал. 2016; 36(2): 240-4.Semenova M.V., Chukina S.I., Koveshnikova E.I. Studies on local irritative effects of drugs Aversect forte and Aversect combi applied to the skin and conjunctiva. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal. 2016; 36(2): 240-4. (in Russian)Требования к постановке экспериментальных исследований по обоснованию предельно допустимых концентраций промышленных химических аллергенов в воздухе рабочей зоны и атмосферы: Методические указания. М.; 1997.Requirements for the formulation of experimental studies to substantiate the maximum permissible concentrations of industrial chemical allergens in the air of the working area and atmosphere: Methodology guidelines. [Trebovaniya k postanovke eksperimental’nykh issledovaniy po obosnovaniyu predel’no dopustimykh kontsentratsiy promyshlennykh khimicheskikh allergenov v vozdukhe rabochey zony i atmosfery: Metodicheskiye ukazaniya]. Moscow; 1997. (in Russian)Штабский Б.М. Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение). Актуальные проблемы транспортной медицины. 2014; (1): 7-20.Shtabsky B.M. The doctrine of cumulation and its application in preventive toxicology (part 3. Experimental data and discussion). Aktual’nyyeproblemy transportnoy meditsiny. 2014; (1): 7-20. (in Russian)Каркищенко Н.Н. Классические и альтернативные модели в лекарственной токсикологии. Биомедицина. 2006; (4): 1-23.Karkishchenko N.N. Classic and alternative models in drug toxicology. Biomeditsina. 2006; (4): 1-23. (in Russian)Бирюкова Н.П., Русаков С.В., Напалкова В.В. Общие принципы доклинической оценки безопасности фармакологических лекарственных средств для ветеринарного применения. Ветеринарный врач. 2018; (1): 3-9.Birukova N.P., Rusakov S.V., Napalkova V.V. General principles of preclinical safety evaluation of pharmacological drugs for veterinary use. Veterinarnyy vrach. 2018; (1): 3-9. (in Russian)Горохова Л.Г., Мартынова Н.А. Экспериментальное исследование гепатотоксичности флуоксетина. В кн.: Современные проблемы медицины труда, гигиены и экологии человека: Материалы XLVI научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинара «Актуальные вопросы современной профпатологии». Кемерово: ООО «Примула»; 2011: 24-7.Gorokhova L.G., Martynova N.A. Experimental study of fluoxetine hepatotoxicity. In: Modern problems of occupational medicine, hygiene and human ecology: Materials of the XLVI scientific and practical conference with international participation “Hygiene, organization of healthcare and occupational pathology” and the seminar “Actual issues of modern occupational pathology”. [Sovremennyye problem meditsiny truda, gigiyeny i ekologii cheloveka: Materialy XLVI nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiyem “Gigiyena, organizatsiyazdravookhraneniya i profpatologiya” i seminara “Aktual’nyye voprosy sovremennoy profpatologii”]. Kemerovo: OOO “Primula”; 2011: 24-7. (in Russian)Волощук О.Н., Копыльчук Г.П., Бучковская И.М. Активность маркерных ферментов печени при токсическом гепатите в условиях алиментарной депривации протеина. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014; (8): 96-100.Voloshchuk O.N., Kopylchuk G.P., Buchkovskaia I.M. Activity of the marker liver enzymes under the conditions of toxic hepatits and alimentary deprivation of protein. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2014; (8): 96-100. (in Russian)Галатенко А.Г. Моделирование токсического поражения печени на мелких лабораторных животных. Современные аспекты санаторно-курортного лечения и реабилитации на этапах оказания медицинской помощи детскому и взрослому населению. 2017; (1): 158-170.Galatenko A.G. Simulation of toxic liver damage in small laboratory animals. Sovremennyye aspekty sanatorno-kurortnogo lecheniya i reabilitatsii na etapakh okazaniya meditsinskoy pomoshchi detskomu i vzroslomu naseleniyu. 2017; (1): 158-170. (in Russian)Горохова Л.Г., Колесникова О.П., Гайдуль К.В. К вопросу о гигиеническом нормировании производных арилгетероалканкарбоновых кислот. Acta Biomedica Scientifica. 2011; (6): 144-6.Gorokhova L.G., Kolesnikova O.P., Gaidul K.V. To the question on hygienic rationing derivates of arylheteroalkanecarboxilic acids. Acta Biomedica Scientifica. 2011; (6): 144-6. (in Russian)Doherty A.T. Chromosome aberration frequency in rat peripheral lymphocytes increases with repeated dosing with hexamethylphosphoramider cyclophosphamide. Mutagenesis. 2012; 27(5)6: 533-9Doherty A.T. Chromosome aberration frequency in rat peripheral lymphocytes increases with repeated dosing with hexamethylphosphoramider cyclophosphamide. Mutagenesis. 2012; 27(5)6: 533-9.Абилев С.К., Глазер В.М. Генетическая токсикология: итоги и проблемы. Генетика. 2013; 49(1): 81.Abilev S.K., Glaser V.M. Genetic toxicology: Findings and challenges. Genetika. 2013; 49(1): 81. (in Russian)Бекетова Д.Д., Крышень К.Л., Касторнова А.Е., Ацапкина А.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Анализ мутагенной активности. Тест по учету доминантных летальных мутаций у млекопитающих. Международный вестник ветеринарии. 2014; (3): 95-104.Beketova D.D., Kryshen K.L., Kastornova A.E., Atsapkina A.A., Makarova M.N., Makarov V.G. Mutagenic activity analysis. Dominant lethal assay in mammals. Mezhdunarodnyy vestnik veterinarii. 2014; (3): 95-104. (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.