medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2024-103-9-1009-1016tgpbqsmedlit-4361Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONОценка нарушений метаболических процессов на основе квантификации белков-мишеней у детей при аэрогенном воздействии оксида алюминияAssessment of disorders of metabolic process on the base of quantification of target proteins under aerogenic influence of aluminum oxide in childrenhttps://orcid.org/0000-0003-2356-1145ЗайцеваНина ВладимировнаZaitsevaNina V.

Доктор мед. наук, профессор, академик РАН, научный руководитель ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН», 614045, Пермь, Россия; ФГБУ «Российская академия наук» (Секция профилактической медицины), 119071, Москва, Россия

e-mail: znv@fcrisk.ru

MD, PhD, DSci, professor, Academician of the RAS, Scientific Head of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, 614045, Russian Federation; RAS, Department of Medical Sciences (Section of Preventive Medicine), Moscow, 119071, Russian Federation

e-mail: znv@fcrisk.ru

znv@fcrisk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8013-9613ЗемляноваМарина АлександровнаZemlyanovaMarina A.

Доктор мед. наук, профессор, зав. отд. биохимических и цитогенетических методов диагностики ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН», 614045, Пермь, Россия; ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», 614990, Пермь, Россия

e-mail: zem@fcrisk.ru

MD, PhD, DSci, professor, head of Department of Biochemical and Cytogenetic Diagnostics of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, 614045, Russian Federation; Perm State National Research University, Perm, 614990, Russian Federation

e-mail: zem@fcrisk.ru

zem@fcrisk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8050-3059ПесковаЕкатерина ВладимировнаPeskovaEkaterina V.

Аспирант, мл. науч. сотр. лаб. биохимической и наносенсорной диагностики отдела биохимических и цитогенетических методов диагностики ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН», 614045, Пермь, Россия

e-mail: peskova@fcrisk.ru

Postgraduate student, junior researcher, Department of biochemical and cytogenetic diagnostic methods of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, 614045, Russian Federation

e-mail: peskova@fcrisk.ru

peskova@fcrisk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3392-9097БулатоваНаталья ИвановнаBulatovaNatalia I.

Науч. сотр. лаб. биохимической и наносенсорной диагностики отдела биохимических и цитогенетических методов диагностики ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН», 614045, Пермь, Россия

e-mail: 1179815@mail.ru

Researcher, Department of biochemical and cytogenetic diagnostic methods of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, 614045, Russian Federation

e-mail: 1179815@mail.ru

1179815@mail.ruФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; ГБУ «Российская академия наук»РоссияFederal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies; Russian Federation Academy of Sciences, Department of Medical Sciences (Section of Preventive Medicine)Russian FederationФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»РоссияFederal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies; Perm State National Research UniversityRussian FederationФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияFederal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management TechnologiesRussian Federation202416102024103910091016Copyright © Зайцева Н.В., Землянова М.А., Пескова Е.В., Булатова Н.И., 20242024Зайцева Н.В., Землянова М.А., Пескова Е.В., Булатова Н.И.Zaitseva N.V., Zemlyanova M.A., Peskova E.V., Bulatova N.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/4361Введение

Введение. Исследование механизмов возникновения неблагоприятных событий на молекулярном уровне с последующим изучением биологических процессов на клеточно-тканевом и органном позволяет глубже изучить токсическое действие химических веществ для прогнозирования развития негативных эффектов у человека.

Цель исследования — оценить нарушения сигнально-транспортных путей метаболических процессов на основе квантификации идентифицированных белков-мишеней у детей при аэрогенном воздействии оксида алюминия.

Материалы и методы

Материалы и методы. Методами химико-аналитического, статистического, протеомного, биохимического, гистологического исследования и биоинформационного анализа проведена оценка негативных эффектов у детей 4‒7 лет, находившихся в условиях длительной аэрогенной экспозиции оксидом алюминия, и крыс линии Wistar, подвергавшихся ингаляционной экспозиции Al2O3. Проведён сопоставительный анализ результатов, полученных в натурных условиях и в эксперименте.

Результаты

Результаты. Установлено, что у детей в условиях длительной аэрогенной экспозиции Al2O3 на уровне 0,1‒1 RfC концентрация изучаемого вещества в моче до двух раз превышает средний показатель сравнения и референтное значение. В эксперименте при хроническом ингаляционном поступлении Al2O3 в дозе, эквивалентной реальной, у крыс содержание алюминия в моче было в 3,5 раза выше показателя контроля. При сравнительном анализе протеомных карт у детей установлено 23 достоверно различающихся белковых пятна, из которых 8 имели связь изменения интенсивности с повышением концентрации Al в моче. У крыс установлено 15 достоверно различающихся белковых пятен между группами, из которых 13 имели достоверную связь с маркёром экспозиции. В натурных и экспериментальных исследованиях установлено только два тождественных белка (аполипопротеин А-I и транстиретин), повышены уровни АЛАТ, АСАТ и щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина, гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот, гидроперекиси липидов в сыворотке крови, повышен МДА и снижена АОА в плазме крови. Подтверждены патоморфологические изменения в тканях головного мозга, сердца и печени в эксперименте.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Проведённое исследование позволяет сделать вывод о влиянии Al2O3 на организм только при аэрогенном пути поступлении.

Заключение

Заключение. На основе биоинформационного анализа полученных результатов и оценки причинно-следственных связей трансформации протеомного профиля плазмы крови в натурных условиях, верифицированных в эксперименте, выявлены ведущие молекулярно-клеточные события развития негативных эффектов в виде окисления, дисбаланса обмена липопротеинов и нейротрансмиттеров, снижения активности нейрогенеза. Прогнозируются метаболические нарушения в тканях сердца, сосудов, печени и головного мозга при сохраняющихся условиях аэрогенной экспозиции Al2O3. Исследование каскада событий негативных реакций (от молекулярного до органного уровня) расширяет знания о патогенетических механизмах метаболических процессов дисрегуляции сигнально-транспортёрных путей в организме человека в ответ на воздействие химического фактора, в том числе Al2O3. Это повышает эффективность раннего прогноза развития патологий и позволяет своевременно разработать адресные меры профилактики негативных последствий.

Соблюдение этических стандартов. Экспериментальные исследования на биологической модели проведены с соблюдением требований Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных или в иных научных целях (ETS № 123). Обследование детей выполнено с соблюдением этических принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2013 г.). Исследования одобрены Комитетом по биомедицинской этике ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН» (протокол заседания № 1 от 4.02.2021 г.).

Участие авторов

Участие авторов: Зайцева Н.В. — редактирование; Землянова М.А. — концепция и дизайн исследования, редактирование; Пескова Е.В. — концепция и дизайн исследования, сбор данных литературы, статистическая обработка материала, написание текста; Булатова Н.И. — обработка материала. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование выполнено за счёт средств федерального бюджета.

Поступила

Поступила: 12.08.2024 / Поступила после доработки: 22.08.2024 / Принята к печати: 23.09.2024 / Опубликована: 16.10.2024

Introduction

Introduction. The study of the mechanisms of the occurrence of adverse events at the molecular level, followed by the study of biological processes at the cellular, tissue, and organ level, allows further investigating the mechanism of the toxic action of chemicals to predict the development of adverse effects in humans.

The purpose of the study is to evaluate disturbances in the signal-transporter pathways of metabolic processes on the base of the quantification of identified target proteins under aerogenic exposure to aluminum oxide in children.

Materials and methods

Materials and methods. Using the methods of chemical-analytical, statistical, proteomic, biochemical, histological research, and bioinformation analysis, the adverse effects were assessed in 4–7 years children and Wistar rats exposed to aerogenic and inhalation exposure to aluminum oxide (Al2O3). A comparative analysis of the results obtained in the experiment and natural conditions was carried out.

Results

Results. In children under conditions of long-term aerogenic exposure to Al2O3 at the level of 0.1–1.0 RfC, the urine concentration of the studied substance was found to be up to 2 times higher than the average comparison value and the reference value. In the experiment with chronic inhalation of Al2O3 at a dose equivalent to the real one, the aluminum urine content in rats was 3.5 times higher than the control value. Comparative analysis of proteomic maps in children revealed 23 significantly different protein spots, 8 of which had a relationship between intensity changes and an increase in Al urine concentration. In rats, 15 significantly different protein spots were found between the groups, 13 of which had a reliable relationship with the exposure marker. In natural and experimental studies, only two identical proteins were found: apolipoprotein A-I and transthyretin; increased levels of ALAT, ASAT and alkaline phosphatase, total and direct bilirubin, gamma-aminobutyric and glutamic acids, lipid hydroperoxide in the blood serum; increased MDA and decreased AOA in the blood plasma. Pathomorphological changes in the tissues of the brain, heart, and liver were confirmed in the experiment.

Limitations

Limitations. The research conducted allows drawing a conclusion about the effect of Al2O3 on the body only through the aerogenic route of entry.

Conclusion

Conclusion. Based on the bioinformational analysis of the results obtained and assessment of the cause-and-effect relationships of the transformation of the proteomic profile of blood plasma under natural conditions, verified in the experiment, the leading molecular-cellular events in the development of adverse effects in the form of oxidation, imbalance of lipoprotein and neurotransmitter metabolism, and decreased neurogenesis activity were identified. Metabolic disorders are predicted in the tissues of the heart, blood vessels, liver, and brain under continued conditions of aerogenic exposure to Al2O3. The study of the cascade of events of adverse responses (from the molecular to the organ level) expands knowledge about the pathogenetic mechanisms of metabolic processes of dysregulation of signal-transporter pathways in the human body in response to the influence of a chemical factor, including Al2O3. This increases the effectiveness of early prediction of the occurrence of the disease and the development of targeted measures to prevent adverse consequences.

Compliance with ethical standards. Experimental studies on a biological model were conducted in compliance with the requirements of the European Convention for the Protection of Vertebrates Used for Experimental or Other Scientific Purposes (ETS No. 123). The examination of children was carried out in compliance with the ethical principles of the Helsinki Declaration of the World Medical Association (2013). The research was approved by the Committee on Biomedical Ethics of the Federal State Budgetary Institution “FNC MPT URZN” (minutes of meeting No. 1 dated 02/14/2021).

Contributions

Contributions: Zaitseva N.V. — editing; Zemlyanova M.A. — concept and design of research, editing; Peskova E.V. — concept and design of research, collection of literature data, statistical processing of material, writing of text; Bulatova N.I. — material processing. All co-authors — approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement

Acknowledgement. The study was carried out at the expense of the Federal budget

Received

Received: August 12, 2024 / Revised: August 22, 2024 / Accepted: September 23, 2024 / Published: October 16, 2024

протеомное профилированиеиерархическая организацияздоровье человекабиологическая модельалюминий в организмебиоинформационный анализсигнально-транспортёрные путинегативные эффектыпрогнозные оценкиproteomic profilinghierarchical organizationhuman healthbiological modelaluminum in the bodybioinformation analysissignal transporter pathwaysnegative effectspredictive assessmentsReferencesHilton I.B., Gersbach C.A. Enabling functional genomics with genome engineering. Genome Res. 2015; 25(10): 1442–55. https://doi.org/10.1101/gr.190124.115Hilton I.B., Gersbach C.A. Enabling functional genomics with genome engineering. Genome Res. 2015; 25(10): 1442–55. https://doi.org/10.1101/gr.190124.115Merrick B.A. The plasma proteome, adductome and idiosyncratic toxicity in toxicoproteomics research. Brief. Funct. Genomic Proteomic. 2009; 7(1): 35–49. https://doi.org/10.1093/bfgp/eln004Merrick B.A. The plasma proteome, adductome and idiosyncratic toxicity in toxicoproteomics research. Brief. Funct. Genomic Proteomic. 2009; 7(1): 35–49. https://doi.org/10.1093/bfgp/eln004Hye A., Lynham S., Thambisetty M., Causevic M., Campbell J., Byers H.L., et al. Proteome-based plasma biomarkers for Alzheimer’s disease. Brain. 2006; 129(Pt. 11): 3042–50. https://doi.org/10.1093/brain/awl279Hye A., Lynham S., Thambisetty M., Causevic M., Campbell J., Byers H.L., et al. Proteome-based plasma biomarkers for Alzheimer’s disease. Brain. 2006; 129(Pt. 11): 3042–50. https://doi.org/10.1093/brain/awl279Halappanavar S., van den Brule S., Nymark P., Gaté L., Seidel C., Valentino S., et al. Adverse outcome pathways as a tool for the design of testing strategies to support the safety assessment of emerging advanced materials at the nanoscale. Part. Fibre Toxicol. 2020; 17(1): 16. https://doi.org/10.1186/s12989-020-00344-4Halappanavar S., van den Brule S., Nymark P., Gaté L., Seidel C., Valentino S., et al. Adverse outcome pathways as a tool for the design of testing strategies to support the safety assessment of emerging advanced materials at the nanoscale. Part. Fibre Toxicol. 2020; 17(1): 16. https://doi.org/10.1186/s12989-020-00344-4Madeira C., Costa P.M. Proteomics in systems toxicology. Adv. Protein Chem. Struct. Biol. 2021; 127: 55–91. https://doi.org/10.1016/bs.apcsb.2021.03.001Madeira C., Costa P.M. Proteomics in systems toxicology. Adv. Protein Chem. Struct. Biol. 2021; 127: 55–91. https://doi.org/10.1016/bs.apcsb.2021.03.001López-Pedrouso M., Varela Z., Franco D., Fernández J.A., Aboal J.R. Can proteomics contribute to biomonitoring of aquatic pollution? A critical review. Environ. Pollut. 2020; 267: 115473. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2020.115473López-Pedrouso M., Varela Z., Franco D., Fernández J.A., Aboal J.R. Can proteomics contribute to biomonitoring of aquatic pollution? A critical review. Environ. Pollut. 2020; 267: 115473. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2020.115473Martins C., Dreij K., Costa P.M. The state-of-the art of environmental toxicogenomics: challenges and perspectives of “omics” approaches directed to toxicant mixtures. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2019; 16(23): 4718. https://doi.org/10.3390/ijerph16234718Martins C., Dreij K., Costa P.M. The state-of-the art of environmental toxicogenomics: challenges and perspectives of “omics” approaches directed to toxicant mixtures. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2019; 16(23): 4718. https://doi.org/10.3390/ijerph16234718Соседова Л.М., Филиппова Т.М. Роль биомоделирования в системе химической безопасности человека. Экология человека. 2017; (7): 46–52. https://doi.org/10.33396/1728-0869-2017-7-46-52 https://elibrary.ru/yunopdSosedova L.M., Filippova T.M. The role of biosimulation in human chemical safety system. Ekologiya cheloveka. 2017; (7): 46–52. https://doi.org/10.33396/1728-0869-2017-7-46-52 https://elibrary.ru/yunopd (in Russian)Koonin E.V., Galperin M.Y. Sequence – Evolution – Function: Computational Approaches in Comparative Genomics. Boston: Kluwer Academic; 2003. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20260/Koonin E.V., Galperin M.Y. Sequence – Evolution – Function: Computational Approaches in Comparative Genomics. Boston: Kluwer Academic; 2003. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20260/Exley C., Mold M.J. The binding, transport and fate of aluminium in biological cells. J. Trace Elem. Med. Biol. 2015; 30: 90–5. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2014.11.002Exley C., Mold M.J. The binding, transport and fate of aluminium in biological cells. J. Trace Elem. Med. Biol. 2015; 30: 90–5. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2014.11.002Exley C. Aluminium and medicine: Chapter 3. In: Molecular and Supramolecular Bioinorganic Chemistry: Applications in Medical Sciences. New York: Nova Science; 2008: 45–68.Exley C. Aluminium and medicine: Chapter 3. In: Molecular and Supramolecular Bioinorganic Chemistry: Applications in Medical Sciences. New York: Nova Science; 2008: 45–68.Bahadar H., Maqbool F., Niaz K., Abdollahi M. Toxicity of nanoparticles and an overview of current experimental models. Iran. Biomed. J. 2016; 20(1): 1–11. https://doi.org/10.7508/ibj.2016.01.001Bahadar H., Maqbool F., Niaz K., Abdollahi M. Toxicity of nanoparticles and an overview of current experimental models. Iran. Biomed. J. 2016; 20(1): 1–11. https://doi.org/10.7508/ibj.2016.01.001Chen L., Yokel R.A., Hennig B., Toborek M. Manufactured aluminum oxide nanoparticles decrease expression of tight junction proteins in brain vasculature. J. Neuroimmune Pharmacol. 2008; 3(4): 286–95. https://doi.org/10.1007/s11481-008-9131-5Chen L., Yokel R.A., Hennig B., Toborek M. Manufactured aluminum oxide nanoparticles decrease expression of tight junction proteins in brain vasculature. J. Neuroimmune Pharmacol. 2008; 3(4): 286–95. https://doi.org/10.1007/s11481-008-9131-5Vinardell M.P., Sorde A., Diaz J., Mitjans M. Comparative effects of macro-sized aluminum oxide and aluminum oxide nanoparticles on erythrocyte hemolysis: influence of cell source, temperature and size. J. Nanopart. Res. 2015; 17(2): 1–28. https://doi.org/10.1007/s11051-015-2893-9Vinardell M.P., Sorde A., Diaz J., Mitjans M. Comparative effects of macro-sized aluminum oxide and aluminum oxide nanoparticles on erythrocyte hemolysis: influence of cell source, temperature and size. J. Nanopart. Res. 2015; 17(2): 1–28. https://doi.org/10.1007/s11051-015-2893-9Lin W., Stayton I., Huang Y., Zhou X., Ma Y. Cytotoxicity and cell membrane depolarization induced by aluminum oxide nanoparticles in human lung epithelial cells A549. Toxicol. Environ. Chem. 2008; 90(5): 983–96. https://doi.org/10.1080/02772240701802559Lin W., Stayton I., Huang Y., Zhou X., Ma Y. Cytotoxicity and cell membrane depolarization induced by aluminum oxide nanoparticles in human lung epithelial cells A549. Toxicol. Environ. Chem. 2008; 90(5): 983–96. https://doi.org/10.1080/02772240701802559Willhite C.C., Karyakina N.A., Yokel R.A., Yenugadhati N., Wisniewski T.M., Arnold I.M., et al. Systematic review of potential health risks posed by pharmaceutical, occupational and consumer exposures to metallic and nanoscale aluminum, aluminum oxides, aluminum hydroxide and its soluble. Crit. Rev. Toxicol. 2014; 4(Suppl. 4): 1–80. https://doi.org/10.3109/10408444.2014.934439Willhite C.C., Karyakina N.A., Yokel R.A., Yenugadhati N., Wisniewski T.M., Arnold I.M., et al. Systematic review of potential health risks posed by pharmaceutical, occupational and consumer exposures to metallic and nanoscale aluminum, aluminum oxides, aluminum hydroxide and its soluble. Crit. Rev. Toxicol. 2014; 4(Suppl. 4): 1–80. https://doi.org/10.3109/10408444.2014.934439Шугалей И.В., Гарабаджиу А.В., Илюшин М.А., Судариков А.М. Некоторые аспекты влияния алюминия и его соединений на живые организмы. Экологическая химия. 2012; 21(3): 172–86. https://elibrary.ru/stgsytShugalei I.V., Garabadzhiu A.V., Ilyushin M.A., Sudarikov A.M. Some aspects of effect of aluminium and its compounds on living organisms. Ekologicheskaya khimiya. 2012; 21(3): 172–86. https://elibrary.ru/stgsyt (in Russian)Bittencourt L.O., Damasceno-Silva R.D., Aragão W.A.B., Eiró-Quirino L., Oliveira A.C.A., Fernandes R.M., et al. Global proteomic profile of aluminum-induced hippocampal impairments in rats: are low doses of aluminum really safe? Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(20): 12523. https://doi.org/10.3390/ijms232012523Bittencourt L.O., Damasceno-Silva R.D., Aragão W.A.B., Eiró-Quirino L., Oliveira A.C.A., Fernandes R.M., et al. Global proteomic profile of aluminum-induced hippocampal impairments in rats: are low doses of aluminum really safe? Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(20): 12523. https://doi.org/10.3390/ijms232012523Онищенко Г.Г., ред. Гигиеническая индикация последствий для здоровья при внешнесредовой экспозиции химических факторов. Пермь: Книжный формат; 2011. https://elibrary.ru/qmanjjOnishchenko G.G., ed. Identification of Health Effects Caused by Environmental Chemical Exposure [Gigienicheskaya indikatsiya posledstvii dlya zdorov’ya pri vneshnesredovoi ekspozitsii khimicheskikh faktorov]. Perm’: Knizhnyi format; 2011. https://elibrary.ru/qmanjj (in Russian)Bryliński Ł., Kostelecka K., Woliński F., Duda P., Góra J., Granat M., et al. Aluminium in the human brain: routes of penetration, toxicity, and resulting complications. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(8): 7228. https://doi.org/10.3390/ijms24087228Bryliński Ł., Kostelecka K., Woliński F., Duda P., Góra J., Granat M., et al. Aluminium in the human brain: routes of penetration, toxicity, and resulting complications. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(8): 7228. https://doi.org/10.3390/ijms24087228Wieczorek E., Ożyhar A. Transthyretin: from structural stability to osteoarticular and cardiovascular diseases. Cells. 2021; 10(7): 1768. https://doi.org/10.3390/cells10071768Wieczorek E., Ożyhar A. Transthyretin: from structural stability to osteoarticular and cardiovascular diseases. Cells. 2021; 10(7): 1768. https://doi.org/10.3390/cells10071768Li X., Masliah E., Reixach N., Buxbaum J.N. Neuronal production of transthyretin in human and murine Alzheimer’s disease: is it protective? J. Neurosci. 2011; 31(35): 12483–90. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2417-11.2011Li X., Masliah E., Reixach N., Buxbaum J.N. Neuronal production of transthyretin in human and murine Alzheimer’s disease: is it protective? J. Neurosci. 2011; 31(35): 12483–90. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2417-11.2011Ciccone L., Shi C., di Lorenzo D., Van Baelen A.C., Tonali N. The positive side of the Alzheimer’s disease amyloid cross-interactions: the case of the Aβ 1-42 peptide with Tau, TTR, CysC, and ApoA1. Molecules. 2020; 25(10): 2439. https://doi.org/10.3390/molecules25102439Ciccone L., Shi C., di Lorenzo D., Van Baelen A.C., Tonali N. The positive side of the Alzheimer’s disease amyloid cross-interactions: the case of the Aβ 1-42 peptide with Tau, TTR, CysC, and ApoA1. Molecules. 2020; 25(10): 2439. https://doi.org/10.3390/molecules25102439Shaw C.A., Seneff S., Kette S.D., Tomljenovic L., Oller J.W. Jr., Davidson R.M. Aluminum-induced entropy in biological systems: implications for neurological disease. J. Toxicol. 2014; 2014: 491316. https://doi.org/10.1155/2014/491316Shaw C.A., Seneff S., Kette S.D., Tomljenovic L., Oller J.W. Jr., Davidson R.M. Aluminum-induced entropy in biological systems: implications for neurological disease. J. Toxicol. 2014; 2014: 491316. https://doi.org/10.1155/2014/491316Klotz K., Weistenhöfer W., Neff F., Hartwig A., van Thriel C., Drexler H. The health effects of aluminum exposure. Dtsch. Arztebl. Int. 2017; 114(39): 653–9. https://doi.org/10.3238/arztebl.2017.0653.Klotz K., Weistenhöfer W., Neff F., Hartwig A., van Thriel C., Drexler H. The health effects of aluminum exposure. Dtsch. Arztebl. Int. 2017; 114(39): 653–9. https://doi.org/10.3238/arztebl.2017.0653.Bogdanović M., Janeva A.B., Bulat P. Histopathological changes in rat liver after a single high dose of aluminium. Arh. Hig. Rada Toksikol. 2008; 59(2): 97–101. https://doi.org/10.2478/10004-1254-59-2008-1859Bogdanović M., Janeva A.B., Bulat P. Histopathological changes in rat liver after a single high dose of aluminium. Arh. Hig. Rada Toksikol. 2008; 59(2): 97–101. https://doi.org/10.2478/10004-1254-59-2008-1859Exley C. Human exposure to aluminium. Environ. Sci. Process. Impacts. 2013; 15(10): 1807–16. https://doi.org/10.1039/c3em00374dExley C. Human exposure to aluminium. Environ. Sci. Process. Impacts. 2013; 15(10): 1807–16. https://doi.org/10.1039/c3em00374dYuan C.Y., Lee Y.J., Hsu G.S. Aluminum overload increases oxidative stress in four functional brain areas of neonatal rats. J. Biomed. Sci. 2012; 19(1): 51. https://doi.org/10.1186/1423-0127-19-51Yuan C.Y., Lee Y.J., Hsu G.S. Aluminum overload increases oxidative stress in four functional brain areas of neonatal rats. J. Biomed. Sci. 2012; 19(1): 51. https://doi.org/10.1186/1423-0127-19-51Halley P., Kadakkuzha B.M., Faghihi M.A., Magistri M., Zeier Z., Khorkova O., et al. Regulation of the apolipoprotein gene cluster by a long noncoding RNA. Cell Rep. 2014; 6(1): 222–30. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2013.12.015Halley P., Kadakkuzha B.M., Faghihi M.A., Magistri M., Zeier Z., Khorkova O., et al. Regulation of the apolipoprotein gene cluster by a long noncoding RNA. Cell Rep. 2014; 6(1): 222–30. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2013.12.015Zhang Y., Zanotti I., Reilly M.P., Glick J.M., Rothblat G.H., Rader D.J. Overexpression of apolipoprotein A-I promotes reverse transport of cholesterol from macrophages to feces in vivo. Circulation. 2003; 108(6): 661–3. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000086981.09834.e0Zhang Y., Zanotti I., Reilly M.P., Glick J.M., Rothblat G.H., Rader D.J. Overexpression of apolipoprotein A-I promotes reverse transport of cholesterol from macrophages to feces in vivo. Circulation. 2003; 108(6): 661–3. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000086981.09834.e0Yildirim A., Ozgur E., Bayindir M. Impact of mesoporous silica nanoparticle surface functionality on hemolytic activity, thrombogenicity and non-specific protein adsorption. J. Mater. Chem. B. 2013; 1(14): 1909–20. https://doi.org/10.1039/c3tb20139bYildirim A., Ozgur E., Bayindir M. Impact of mesoporous silica nanoparticle surface functionality on hemolytic activity, thrombogenicity and non-specific protein adsorption. J. Mater. Chem. B. 2013; 1(14): 1909–20. https://doi.org/10.1039/c3tb20139bEl-Hussainy el-H.M., Hussein A.M., Abdel-Aziz A., El-Mehasseb I. Effects of aluminum oxide (Al2O3) nanoparticles on ECG, myocardial inflammatory cytokines, redox state, and connexin 43 and lipid profile in rats: possible cardioprotective effect of gallic acid. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2016; 94(8): 868–78. https://doi.org/10.1139/cjpp-2015-0446El-Hussainy el-H.M., Hussein A.M., Abdel-Aziz A., El-Mehasseb I. Effects of aluminum oxide (Al2O3) nanoparticles on ECG, myocardial inflammatory cytokines, redox state, and connexin 43 and lipid profile in rats: possible cardioprotective effect of gallic acid. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2016; 94(8): 868–78. https://doi.org/10.1139/cjpp-2015-0446

The authors declare that there are no conflicts of interest present.