medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2024-103-9-1025-1030yvwyurmedlit-4363Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONСравнительная оценка характера комбинированного действия инсектицидов: разные методические подходыComparative assessment of the nature of the combined action of insecticides: different methodical approacheshttps://orcid.org/0000-0002-0444-1095ВещемоваТатьяна ЕвгеньевнаVeshchemovaTatiana E.

Канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. гигиены труда Института гигиены, токсикологии пестицидов и химической безопасности ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, Россия

e-mail: veshchemova.te@fncg.ru

MD, PhD, senior researcher at the Occupational Hygiene Department of the Institute of Hygiene, Toxicology of Pesticides and Chemical Safety of the Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing, Mytishchi, 141014, Russian Federation

e-mail: veshchemova.te@fncg.ru

veshchemova.te@fncg.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1539-1633МасальцевГлеб ВикторовичMasaltsevGleb V.

Канд. биол. наук, зав. отд. токсикологии Института гигиены, токсикологии пестицидов и химической безопасности ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, Россия

e-mail: masalcev.gv@fncg.ru

PhD, head of the Department of Toxicology of the Institute of Hygiene, Toxicology of Pesticides and Chemical Safety of the Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing, Mytishchi, 141014, Russian Federation

e-mail: masalcev.gv@fncg.ru

masalcev.gv@fncg.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9959-6507РакитскийВалерий НиколаевичRakitskiiValerii N.

Доктор мед. наук, профессор, академик РАН, научный руководитель Института гигиены, токсикологии пестицидов и химической безопасности ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, Россия

e-mail: rakitskii.vn@fncg.ru

MD, PhD, DSci., professor, academician of the Russian Academy of Sciences, Scientific Director of the Institute of Hygiene, Toxicology of Pesticides and Chemical Safety of the Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing, Mytishchi, 141014, Russian Federation

e-mail: rakitskii.vn@fncg.ru

rakitskii.vn@fncg.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0519-3257ЧхвиркияЕлена ГригорьевнаChkhvirkiyaElena G.

Доктор мед. наук, профессор, гл. науч. сотр. отд. токсикологии Института гигиены, токсикологии пестицидов и химической безопасности ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, Россия

e-mail: chkhvirkiya.eg@fncg.ru

MD, PhD, DSci., professor, chief researcher of the Department of Toxicology of the Institute of Hygiene, Toxicology of Pesticides and Chemical Safety of the Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing, Mytishchi, 141014, Russian Federation

e-mail: chkhvirkiya.eg@fncg.ru

chkhvirkiya.eg@fncg.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0209-9732КузьминСергей ВладимировичKuzminSergey V.

Доктор мед. наук, профессор, директор ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, Россия

e-mail: kuzmin.sv@fncg.ru

MD, PhD, DSci., professor, Director of the Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing, Mytishchi, 141014, Russian Federation

e-mail: kuzmin.sv@fncg.ru

kuzmin.sv@fncg.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3824-2462ЦацакисАристидис МихаилTsatsakisAristides M.

Доктор философии по органической химии, директор Научно-исследовательского центра токсикологии при Отделении судебной медицины Медицинской школы Критского университета и Университетского госпиталя, 71003, Ираклион, Греция

e-mail: aris@med.uoc.gr

PhD, Director at the Toxicology Science and Research Centre in the Department of Forensic Sciences of the Medical School in the University of Crete and The University Hospital; Laboratory of Toxicology, Medical School, University of Crete, 71003 Heraklion, Greece

e-mail: aris@med.uoc.gr

aris@med.uoc.grФБУН «Федеральный научный центр гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияFederal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man WellbeingRussian FederationЛаборатория токсикологии, Медицинская школа Критского университетаРоссияUniversity of CreteRussian Federation202416102024103910251030Copyright © Вещемова Т.Е., Масальцев Г.В., Ракитский В.Н., Чхвиркия Е.Г., Кузьмин С.В., Цацакис А.М., 20242024Вещемова Т.Е., Масальцев Г.В., Ракитский В.Н., Чхвиркия Е.Г., Кузьмин С.В., Цацакис А.М.Veshchemova T.E., Masaltsev G.V., Rakitskii V.N., Chkhvirkiya E.G., Kuzmin S.V., Tsatsakis A.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/4363Введение

Введение. Комбинированные препараты, содержащие метомил, широко используются в сельском хозяйстве, однако взаимодействие их активных ингредиентов в смесях изучено недостаточно.

Цель исследования — оценка комбинированного действия смеси инсектицидов метомила (карбамат) и бифентрина (пиретроид) с использованием различных методов: классической модели (ортогональное планирование эксперимента с нелинейными переменными), обобщённой линейной регрессионной модели для биномиального распределения (пробит-регрессия) и изоболограммы. Исследование проведено во ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора в соответствии с протоколом, утверждённым комиссией по биоэтике.

Материалы и методы

Материалы и методы. Беспородным крысам-самцам (n = 90) вводили девять комбинированных доз инсектицидов (комбинации LD16, LD33 и LD50 для отдельных соединений, разработанные на основе предварительного исследования).

Результаты

Результаты. Во всех группах у опытных животных после введения наблюдались нарушение координации, тремор конечностей и головы, переходящий в судороги, учащённое (поверхностное) дыхание. Данные о смертности в каждой из групп использовали для построения двух математических моделей и изоболограммы.

Ограничения исследования

Ограничения исследования: изучение показателей острой пероральной токсичности без учёта возможной повторной экспозиции.

Заключение

Заключение. Использованные модели показали, что аддитивный эффект комбинации метомила и бифентрина характерен только для сочетаний, в которых индивидуальная доза бифентрина была равна или превышала 45 мг/кг массы тела (LD33), а доза метомила составляла менее 30 мг/кг массы тела, поскольку все животные, получавшие метомил (LD50) в смеси в дозе 30 мг/кг массы тела, погибали. Экспериментально установлено, что доза метомила определяет токсический эффект смеси, который следует учитывать при гигиеническом регламентировании препаратов, содержащих это вещество.

Соблюдение этических стандартов. Исследование было одобрено Биоэтической комиссией ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, протокол № 01/22 от 27.10.2022 г.

Участие авторов

Участие авторов: Вещемова Т.Е. — концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, статистическая обработка, написание текста; Масальцев Г.В. — концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, статистическая обработка, написание текста; Ракитский В.Н. — концепция и дизайн исследования, научное руководство; Чхвиркия Е.Г. — научное руководство; Кузьмин С.В. — научное руководство; Цацакис А.М. — научное руководство. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование выполнено в рамках отраслевых программ Роспотребнадзора «Гигиеническое научное обоснование минимизации рисков здоровью населения России» (2016–2020 гг.), «Научное обоснование национальной системы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия, управления рисками здоровью и повышения качества жизни населения России» (2021–2025 гг.).

Поступила

Поступила: 16.05.2024 / Поступила после доработки: 12.06.2024 / Принята к печати: 19.06.2024 / Опубликована: 16.10.2024

Introduction

Introduction. Pesticide mixtures containing insecticide methomyl are commonly used in agriculture. However, the interaction of their active ingredients in a mixture has been insufficiently studied.

The purpose of the study was to evaluate the nature of the combined action of a mixture of insecticides methomyl (carbamate) and bifenthrin (pyrethroid) using various methods: a classical model (orthogonal planning of the experiment using nonlinear variables); a generalized linear regression model for the binomial distribution (probit regression); and an isobologram. The study was conducted at the Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing, according to the protocol approved by the local bioethical commission.

Materials and methods

Materials and methods. Ninety male outbred rats were administered 9 combined doses of the insecticides (combinations of LD16, LD33 and LD50 for the individual compounds, as devised from a preliminary study).

Results

Results. Impaired coordination, tremor of the limbs and head, turning into convulsions, rapid (shallow) breathing were observed in all groups. The data on mortality as used to construct 2 mathematical models, as well as to construct an isobologram.

Limitations

Limitations. The study was limited to studying the indicators of acute oral toxicity, without taking into account the possible repeated exposure.

Conclusion

Conclusion. The models showed that the additive effect for the combination of methomyl and bifenthrin was only observed for combinations when the individual dose of bifenthrin was equal to or greater than 45 mg/kg b.w. (LD33) and the dose of methomyl was less than 30 mg/kg b.w., as all animals receiving a dose of 30 mg/kg b.w. of methomyl (LD50) in the mixture died. Therefore, the dose of methomyl dictated the toxic effect of the mixture, which should be accounted for in hygienic regulation of methomyl-containing formulations.

Compliance with ethical standards. The study was approved by the Bioethical Commission of the of the Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing, protocol № 01/22 dated 27.10.2022.

Contribution

Contribution: Veshchemova T.E. — research concept and design, material collection and data processing, statistical processing, text writing; Masaltsev G.V. — research concept and design, material collection and data processing, statistical processing, text writing; Rakitskii V.N. — concept and design of research, scientific guidance; Chkhvirkiya E.G. — scientific guidance;Kuzmin S.V. — scientific guidance; Tsatsakis A.M. — scientific guidance. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version

Acknowledgment

Acknowledgment.  The study was carried out within the framework of the industry scientific program of the Federal Service For Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing of the Russian Federation (Rospotrebnadzor) “Hygienic scientific justification for minimizing risks to the health of the population of Russia” (2016–2020), “Scientific justification of the national system for ensuring sanitary and epidemiological well-being, health risk management and improving the quality of life of the population of Russia” (2021–2025).

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received

Received: May 16, 2024 / Revised: June 12, 2024 / Accepted: June 19, 2024 / Published: October 16, 2024

комбинированное действиепестицидксенобиотиквзаимодействиеэффект смесиcombined actionpesticidexenobioticinteractionmixture effectReferencesOrganization for Economic Co-operation and Development (OECD). Considerations for assessing the risks of combined exposure to multiple chemicals. OECD Publishing; 2018. https://doi.org/10.1787/ceca15a9-enOrganization for Economic Co-operation and Development (OECD). Considerations for assessing the risks of combined exposure to multiple chemicals. OECD Publishing; 2018. https://doi.org/10.1787/ceca15a9-enTsatsakis A.M., ed. Toxicological Risk Assessment and Multi-System Health Impacts from Exposure. Elsevier; 2021. https://doi.org/10.1016/C2020-0-02454-0Tsatsakis A.M., ed. Toxicological Risk Assessment and Multi-System Health Impacts from Exposure. Elsevier; 2021. https://doi.org/10.1016/C2020-0-02454-0WHO. Health effects of combined exposures in the work environment. Technical report series; 1981.WHO. Health effects of combined exposures in the work environment. Technical report series; 1981.Hernández A.F., Gil F., Lacasaña M. Toxicological interactions of pesticide mixtures: an update. Arch. Toxicol. 2017; 91(10): 3211–23. https://doi.org/10.1007/s00204-017-2043-5Hernández A.F., Gil F., Lacasaña M. Toxicological interactions of pesticide mixtures: an update. Arch. Toxicol. 2017; 91(10): 3211–23. https://doi.org/10.1007/s00204-017-2043-5Trdan S., ed. Insecticides resistance. InTech; 2016. https://doi.org/10.5772/60478Trdan S., ed. Insecticides resistance. InTech; 2016. https://doi.org/10.5772/60478Кацнельсон Б.А. Комбинированное действие химических веществ. В кн.: Курляндский Б.А., Филов В.А., ред. Общая токсикология. М.: Медицина; 2002: 497–520.Katsnelson B.A. The combined action of chemicals. In: Kurlyandsky B.A., Filov V.A., eds. General Toxicology [Obshchaya toksikologiya]. Moscow: Meditsina; 2002: 497–520. (in Russian)Minigalieva I.A., Katsnelson B.A., Panov V.G., Varaksin A.N., Gurvich V.B., Privalova L.I., et al. Experimental study and mathematical modeling of toxic metals combined action as a scientific foundation for occupational and environmental health risk assessment. A summary of results obtained by the Ekaterinburg research team. Toxicol. Rep. 2017; (4): 194–201. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2017.04.002 https://elibrary.ru/yvpfsvMinigalieva I.A., Katsnelson B.A., Panov V.G., Varaksin A.N., Gurvich V.B., Privalova L.I., et al. Experimental study and mathematical modeling of toxic metals combined action as a scientific foundation for occupational and environmental health risk assessment. A summary of results obtained by the Ekaterinburg research team. Toxicol. Rep. 2017; (4): 194–201. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2017.04.002 https://elibrary.ru/yvpfsvOlsvik P.A., Søfteland L. Mixture toxicity of chlorpyrifos-methyl, pirimiphos-methyl, and nonylphenol in Atlantic salmon (Salmo salar) hepatocytes. Toxicol. Rep. 2020; (7): 547–58. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2020.03.008Olsvik P.A., Søfteland L. Mixture toxicity of chlorpyrifos-methyl, pirimiphos-methyl, and nonylphenol in Atlantic salmon (Salmo salar) hepatocytes. Toxicol. Rep. 2020; (7): 547–58. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2020.03.008Ünlü Endirlik B., Wincent E., Dreij K. Non-additive mixture effects of benzo[a]pyrene and pesticides in vitro and in vivo: Role of AhR signaling. Environ. Pollut. 2023; 316(Pt. 1): 120510. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2022.120510Ünlü Endirlik B., Wincent E., Dreij K. Non-additive mixture effects of benzo[a]pyrene and pesticides in vitro and in vivo: Role of AhR signaling. Environ. Pollut. 2023; 316(Pt. 1): 120510. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2022.120510Van Scoy A.R., Yue M., Deng X., Tjeerdema R.S. Environmental fate and toxicology of methomyl. Rev. Environ. Contam. Toxicol. 2013; 222: 93–109. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-4717-7_3Van Scoy A.R., Yue M., Deng X., Tjeerdema R.S. Environmental fate and toxicology of methomyl. Rev. Environ. Contam. Toxicol. 2013; 222: 93–109. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-4717-7_3Lin Z., Zhang W., Pang S., Huang Y., Mishra S., Bhatt P., et al. Current approaches to and future perspectives on methomyl degradation in contaminated soil/water environments. Molecules. 2020; 25(3): 738. https://doi.org/10.3390/molecules25030738Lin Z., Zhang W., Pang S., Huang Y., Mishra S., Bhatt P., et al. Current approaches to and future perspectives on methomyl degradation in contaminated soil/water environments. Molecules. 2020; 25(3): 738. https://doi.org/10.3390/molecules25030738Ракитский В.Н. Выбор доз при планировании эксперимента по изучению комбинированного действия химических веществ. Гигиена и санитария. 1985; 64(9): 61–2. https://elibrary.ru/xgpwszRakitskii V.N. The choice of doses when planning an experiment to study the combined action of chemicals. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal). 1985; 64(9): 61–2. https://elibrary.ru/xgpwsz (in Russian)МР 4050–85. Постановка экспериментальных исследований по изучению характера комбинированного действия химических веществ с целью разработки профилактических мероприятий. М.; 1987.МR 4050–85. Setting up experimental studies to study the nature of the combined action of chemicals in order to develop preventive measures. Moscow; 1987.Халафян А.А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных. M.: Binom-Press; 2007.Khalafyan A.A. STATISTICA 6. Statistical Data Analysis [STATISTICA 6. Statisticheskii analiz dannykh]. Moscow: Binom-Press; 2007. (in Russian)Agresti A. Categorical Data Analysis. John Wiley & Sons; 2003.Agresti A. Categorical Data Analysis. John Wiley & Sons; 2003.Loewe S. The problem of synergism and antagonism of combined drugs. Arzneimittelforschung. 1953; 3(6): 285–90.Loewe S. The problem of synergism and antagonism of combined drugs. Arzneimittelforschung. 1953; 3(6): 285–90.US EPA. Registration eligibility decision methomyl; 1998. Available at: https://archive.epa.gov/pesticides/reregistration/web/pdf/0028red.pdfUS EPA. Registration eligibility decision methomyl; 1998. Available at: https://archive.epa.gov/pesticides/reregistration/web/pdf/0028red.pdfCalifornia Environmental Protection Agency. Summary of Pesticide Use Report Data – 2018. Sacramento: California Department of Pesticide Regulation; 2018. Available at: https://cdpr.ca.gov/docs/pur/pur18rep/18sum.htm#pestuseCalifornia Environmental Protection Agency. Summary of Pesticide Use Report Data – 2018. Sacramento: California Department of Pesticide Regulation; 2018. Available at: https://cdpr.ca.gov/docs/pur/pur18rep/18sum.htm#pestuseUS EPA. Pesticide Fact Sheet Number 177 Bifenthrin; 1988. Available at: https://tinyurl.com/4bu3p85jUS EPA. Pesticide Fact Sheet Number 177 Bifenthrin; 1988. Available at: https://tinyurl.com/4bu3p85jRosman Y., Makarovsky I., Bentur Y., Shrot S., Dushnistky T., Krivoy A. Carbamate poisoning: treatment recommendations in the setting of a mass casualties event. Am. J. Emerg. Med. 2009; 27(9): 1117–24. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2009.01.035Rosman Y., Makarovsky I., Bentur Y., Shrot S., Dushnistky T., Krivoy A. Carbamate poisoning: treatment recommendations in the setting of a mass casualties event. Am. J. Emerg. Med. 2009; 27(9): 1117–24. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2009.01.035Wolansky M.J., McDaniel K.L., Moser V.C., Crofton K.M. Influence of dosing volume on the neurotoxicity of bifenthrin. Neurotoxicol. Teratol. 2007; 29(3): 377–84. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2007.01.007Wolansky M.J., McDaniel K.L., Moser V.C., Crofton K.M. Influence of dosing volume on the neurotoxicity of bifenthrin. Neurotoxicol. Teratol. 2007; 29(3): 377–84. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2007.01.007Soderlund D.M., Clark J.M., Sheets L.P., Mullin L.S., Piccirillo V.J., Sargent D., et al. Mechanisms of pyrethroid neurotoxicity: implications for cumulative risk assessment. Toxicology. 2002; 171(1): 3–59. https://doi.org/10.1016/s0300-483x(01)00569-8Soderlund D.M., Clark J.M., Sheets L.P., Mullin L.S., Piccirillo V.J., Sargent D., et al. Mechanisms of pyrethroid neurotoxicity: implications for cumulative risk assessment. Toxicology. 2002; 171(1): 3–59. https://doi.org/10.1016/s0300-483x(01)00569-8

The authors declare that there are no conflicts of interest present.