medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2024-103-10-1230-1234pgvpsamedlit-4425Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONПолиморфизм гена D2-рецептора дофамина ANKK1/DRD2 (rs18004976) и особенности нейроиммунного профиля детей Северо-Восточной и Юго-Восточной Сибири в условиях аэрогенной экспозиции бенз(а)пиреномDopamine D2 receptor ANKK1/DRD2 gene (rs18004976) polymorphism and features of the neuroimmune profile in children in North-Eastern and South-Eastern Siberia under exposure to airborne benzo(a)pyrenehttps://orcid.org/0000-0003-4860-3145ДолгихОлег ВладимировичDolgikhOleg V.

Доктор мед. наук, зав. отд. иммунобиологических методов диагностики ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН», 614045, Пермь, Россия

e-mail: oleg@fcrisk.ru

DSc (Medicine), head of the Department of Immunobiological Diagnostic Methods of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, 614045, Russian Federation

e-mail: oleg@fcrisk.ru

oleg@fcrisk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2356-1145ЗайцеваНина ВладимировнаZaitsevaNina V.

Доктор мед. наук, профессор, академик РАН, научный руководитель ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН», 614045, Пермь, Россия

e-mail: znv@fcrisk.ru

DSc (Medicine), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences Scientific Director of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, 614045, Russian Federation

e-mail: znv@fcrisk.ru

znv@fcrisk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7271-9477НиконошинаНаталья АлексеевнаNikonoshinaNatalya A.

Мл. науч. сотр. лаб. иммунологии и аллергологии, аспирант ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН», 614045, Пермь, Россия

e-mail: nat08.11@yandex.ru

Junior researcher at the Laboratory of Immunology and Allergology, post-graduate student at the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, 614045, Russian Federation

e-mail: nat08.11@yandex.ru

nat08.11@yandex.ruФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияFederal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management TechnologiesRussian Federation2024191120241031012301234Copyright © Долгих О.В., Зайцева Н.В., Никоношина Н.А., 20242024Долгих О.В., Зайцева Н.В., Никоношина Н.А.Dolgikh O.V., Zaitseva N.V., Nikonoshina N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/4425Введение

Введение. Анализ специфики нейроиммунного профиля и полиморфизма кандидатных генов — важное направление выявления маркёров воздействия химических факторов на население северных территорий.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследованы дети Северо-Восточной и Юго-Восточной Сибири (n = 1253). Установлены концентрации бенз(а)пирена в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Полиморфизм гена ANKK1/DRD2 исследовали методом полимеразной цепной реакции. Концентрацию IgG, специфического к бенз(а)пирену, определяли аллергосорбентными тестами, концентрацию дофамина — методом ИФА.

Результаты

Результаты. У детей в условиях экспозиции бенз(а)пиреном в дозе 0,0073 мкг/(кг ∙ день) на приполярной территории (Северо-Восточная Сибирь) выявлен повышенный риск ассоциированного с Т-аллелем и TT-генотипом гена ANKK1/DRD2 гаптенной гиперсенсибилизации, угнетения дофаминэргической регуляции, а также контаминации биосред бенз(а)пиреном, который сопоставим с подобными изменениями нейроиммунной регуляции у детей в процессе экспозиции данным полициклическим ароматическим углеводородом в дозе 0,0858 мкг/(кг ∙ день) в Юго-Восточной Сибири, связанными с С-аллелем и СС-генотипом этого гена.

Ограничения исследования связаны с ограниченным размером выборки, что требует верификации результатов в дальнейших наблюдениях.

Заключение

Заключение. У детей при низкодозовом воздейстии бенз(а)пирена на севере Восточной Сибири повышается вероятность ассоциированных с Т-аллелем и TT-генотипом гена ANKK1/DRD2 нарушений нейроиммунного статуса, аналогичных со связанными с С-аллелем и СС-генотипом гена ANKK1/DRD2 (rs1800497) (OR = 1,69–1,72; p < 0,05) изменениями нейроиммунного профиля при высокодозовой экспозиции бенз(а)пиреном (0,0858 мкг/(кг ∙ день) в Юго-Восточной Сибири. Это подтверждает повышение чувствительности организма к влиянию химических факторов в климатических условиях севера.

Эти изменения нейроиммунного профиля у детей, проживающих в Северо-Восточной Сибири, связаны с Т-аллелем и ТТ-генотипом гена ANKK1/DRD2 (rs1800497) (OR=2,17–2,83, p < 0,05), а также С-аллелем и СС-генотипом этого гена у детей, проживающих в Южной Сибири. Восточная Сибирь (OR=1,69–1,72, p < 0,05).

Соблюдение этических стандартов. Исследование проведено с соблюдением основ Хельсинкской декларации ВМА и одобрено ЛЭК ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» (протокол заседания № 2 от 17.01.2022 г.). До начала исследования было получено письменное информированное согласие законных представителей детей.

Участие авторов

Участие авторов: Долгих О.В. — концепция и дизайн исследования, редактирование; Зайцева Н.В. — редактирование; Никоношина Н.А. — сбор материала и обработка данных, написание текста. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила

Поступила: 12.08.2024 / Принята к печати: 02.10.2024 / Опубликована: 19.11.2024

Introduction

Introduction. Examining peculiarities of neuroimmune profiles and candidate gene polymorphism is a relevant trend in identifying markers of effects and sensitivity to chemical exposures in northern areas.

Materials and methods

Materials and methods. We examined one thousand two hundred fifty three children residing in North-Eastern and South-Eastern Siberia. Blood benzo(a)pyrene levels were detected by HPLC. The ANKK1/DRD2 (rs18004976) gene polymorphism was studied using real-time PCR. IgG to benzo(a)pyrene levels were identified by allergosorbent testing. Dopamine levels were identified by using ELISA.

Results

Results. Exposure to airborne benz(a)pyrene in an industrial center in North-Eastern Siberia at the dose of 0.0073 µg/(kg ∙ day) causes an elevated risk of specific hapten hypersensitivity (IgG to benzo(a)pyrene), inhibition of dopaminergic regulation (dopamine deficiency), and elevated benzo(a)pyrene contamination in biological media. The identified changes are similar to those established in children exposed to this polycyclic aromatic hydrocarbon at the dose of 0.0858 µg/(kg ∙ day) in South-Eastern Siberia.

Limitations

Limitations. The sample needs expanding and any results obtained by further observations should be verified.

Conclusion

Conclusion. Children exposed to low doses of benzo(a)pyrene (0.0073 µg/(kg ∙ day)) in North-Eastern Siberia have elevated risks of disorders in the neuroimmune profile associated with the T-allele and TT genotype (rs1800497) of the ANKK1/DRD2 gene (OR =2.17 – 2.83, p<0.05) (hyperproduction of IgG to benzo(a)pyrene, dopamine deficiency), which are comparable with similar changes in the neuroimmune profile associated with C-allele and CC-genotype of the ANKK1/DRD2 gene (rs1800497) (OR=1.69 – 1.72, p<0.05) under exposure to benzo(a)pyrene at the dose of 0.0858 µg /(kg ∙ day) in South-Eastern Siberia. This indicates to the higher sensitivity of the body to chemical exposures in specific climatic conditions in northern areas.

Compliance with ethical standards. The study was conducted in compliance with the principles of the WMA Helsinki Declaration and approved by the LEC of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies (the meeting report No. 2 dated January 17, 2022). The study participants provided their informed consent.

Contribution

Contribution: Dolgikh O.V. — the study concept and design, editing; Zaitseva N.V. — editing; Nikonoshina N.A. — data collection and analysis, writing the text. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received

Received: August 12, 2024 / Accepted: October 2, 2024 / Published: November 19, 2024

детибенз(а)пирендофамингенетический полиморфизмнейроиммунный профильприполярная территорияbenzo(a)pyrenechildrendopamineneuroimmune profilegenetic polymorphismcircumpolar territoryReferencesChang Y., Siddens L.K., Heine L.K., Sampson D.A., Yu Z., Fischer K.A., et al. Comparative mechanisms of PAH toxicity by benzo[a]pyrene and dibenzo[def,p]chrysene in primary human bronchial epithelial cells cultured at air-liquid interface. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2019; 379: 114644. https://doi.org/10.1016/j.taap.2019.114644Chang Y., Siddens L.K., Heine L.K., Sampson D.A., Yu Z., Fischer K.A., et al. Comparative mechanisms of PAH toxicity by benzo[a]pyrene and dibenzo[def,p]chrysene in primary human bronchial epithelial cells cultured at air-liquid interface. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2019; 379: 114644. https://doi.org/10.1016/j.taap.2019.114644Deng Y.L., Liao J.Q., Zhou B., Zhang W.X., Liu C., Yuan X.Q., et al. Early life exposure to air pollution and cell-mediated immune responses in preschoolers. Chemosphere. 2022; 286(Pt. 3): 131963. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2021.131963Deng Y.L., Liao J.Q., Zhou B., Zhang W.X., Liu C., Yuan X.Q., et al. Early life exposure to air pollution and cell-mediated immune responses in preschoolers. Chemosphere. 2022; 286(Pt. 3): 131963. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2021.131963Das L., Patel B., Patri M. Adolescence benzo[a]pyrene treatment induces learning and memory impairment and anxiolytic like behavioral response altering neuronal morphology of hippocampus in adult male Wistar rats. Toxicol. Rep. 2019; 6: 1104–13. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2019.10.014Das L., Patel B., Patri M. Adolescence benzo[a]pyrene treatment induces learning and memory impairment and anxiolytic like behavioral response altering neuronal morphology of hippocampus in adult male Wistar rats. Toxicol. Rep. 2019; 6: 1104–13. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2019.10.014Liu D., Zhao Y., Qi Y., Gao Y., Tu D., Wang Y., et al. Benzo(a)pyrene exposure induced neuronal loss, plaque deposition, and cognitive decline in APP/PS1 mice. J. Neuroinflammation. 2020; 17(1): 258. https://doi.org/10.1186/s12974-020-01925-yLiu D., Zhao Y., Qi Y., Gao Y., Tu D., Wang Y., et al. Benzo(a)pyrene exposure induced neuronal loss, plaque deposition, and cognitive decline in APP/PS1 mice. J. Neuroinflammation. 2020; 17(1): 258. https://doi.org/10.1186/s12974-020-01925-yCherif L.S., Cao-Lei L., Farinelle S., Muller C.P., Turner J.D., Schroeder H., et al. Assessment of 9-OH- and 7,8-diol-benzo[a]pyrene in blood as potent markers of cognitive impairment Related to benzo[a]pyrene exposure: an animal model study. Toxics. 2021; 9(3): 50. https://doi.org/10.3390/toxics9030050Cherif L.S., Cao-Lei L., Farinelle S., Muller C.P., Turner J.D., Schroeder H., et al. Assessment of 9-OH- and 7,8-diol-benzo[a]pyrene in blood as potent markers of cognitive impairment Related to benzo[a]pyrene exposure: an animal model study. Toxics. 2021; 9(3): 50. https://doi.org/10.3390/toxics9030050Zhang W., Tian F., Zheng J., Li S., Qiang M. Chronic administration of benzo(a)pyrene induces memory impairment and anxiety-like behavior and increases of NR2B DNA methylation. PLoS One. 2016; 11(2): e0149574. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0149574Zhang W., Tian F., Zheng J., Li S., Qiang M. Chronic administration of benzo(a)pyrene induces memory impairment and anxiety-like behavior and increases of NR2B DNA methylation. PLoS One. 2016; 11(2): e0149574. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0149574Dai W.L., Bao Y.N., Fan J.F., Ma B., Li S.S., Zhao W.L., et al. Blockade of spinal dopamine D1/D2 receptor suppresses activation of NMDA receptor through Gαq and Src kinase to attenuate chronic bone cancer pain. J. Adv. Res. 2020; 28: 139–48. https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.08.005Dai W.L., Bao Y.N., Fan J.F., Ma B., Li S.S., Zhao W.L., et al. Blockade of spinal dopamine D1/D2 receptor suppresses activation of NMDA receptor through Gαq and Src kinase to attenuate chronic bone cancer pain. J. Adv. Res. 2020; 28: 139–48. https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.08.005Suzuki T., Hidaka T., Kumagai Y., Yamamoto M. Environmental pollutants and the immune response. Nat. Immunol. 2020; 21(12): 1486–95. https://doi.org/10.1038/s41590-020-0802-6Suzuki T., Hidaka T., Kumagai Y., Yamamoto M. Environmental pollutants and the immune response. Nat. Immunol. 2020; 21(12): 1486–95. https://doi.org/10.1038/s41590-020-0802-6Cui W., Aida T., Ito H., Kobayashi K., Wada Y., Kato S., et al. dopaminergic signaling in the nucleus accumbens modulates stress-coping strategies during inescapable stress. J. Neurosci. 2020; 40(38): 7241–54. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0444-20.2020Cui W., Aida T., Ito H., Kobayashi K., Wada Y., Kato S., et al. dopaminergic signaling in the nucleus accumbens modulates stress-coping strategies during inescapable stress. J. Neurosci. 2020; 40(38): 7241–54. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0444-20.2020Зайцева Н.В., Долгих О.В., Никоношина Н.А., Алексеев В.Б. Полиморфизм генов-кандидатов формирования «синдрома полярного напряжения» у детей. Якутский медицинский журнал. 2024; (1): 70–4. https://doi.org/10.25789/YMJ.2024.85.18 https://elibrary.ru/tnlhgiZaitseva N.V., Dolgikh O.V., Nikonoshina N.A., Alekseev V.B. Polymorphism of candidate genes for the formation of “polar stress syndrome” in children. Yakutskii meditsinskii zhurnal. 2024; (1): 70–4. https://doi.org/10.25789/YMJ.2024.85.18 https://elibrary.ru/tnlhgi (in Russian)Шур П.З., Хасанова А.А., Цинкер М.Ю., Зайцева Н.В. Методические подходы к оценке риска здоровью населения в условиях сочетанного воздействия климатических факторов и обусловленного ими химического загрязнения атмосферы. Анализ риска здоровью. 2023; (2): 58–69. https://doi.org/10.21668/health.risk/2023.2.05 https://elibrary.ru/ebqchyShur P.Z., Khasanova A.A., Tsinker M.Yu., Zaitseva N.V. Methodical approaches to assessing public health risks under combined exposure to climatic factors and chemical air pollution caused by them. Health Risk Analysis. 2023; (2): 58–69. https://doi.org/10.21668/health.risk/2023.2.05 https://elibrary.ru/ebqchy (in Russian)Решение Дудинского городского совета депутатов № 10-0358 «Об утверждении Программы комплексного развития транспортной инфраструктуры муниципального образования «Город Дудинка»»; 2017. Доступно: https://pravo-dudinka.ru/download/rgs/rgs_2017-09-14_10-0358.pdfDecision of the Dudinsky City Council No. 10-0358 «In the approval of the program for the integrated development of the transport infrastructure in the municipal formation “Dudinka”»; 2017. Available at: https://pravo-dudinka.ru/download/rgs/rgs_2017-09-14_10-0358.pdf (in Russian)Государственный доклад «О состоянии и об охране окружающей среды Российской Федерации в 2018 году». М.; 2019.State Report «On the state and environmental protection of the Russian Federation in 2018». Moscow; 2019. (in Russian)Состояние загрязнения атмосферы в городах на территории России за 2017 г.: Ежегодник. СПб.; 2018.The State of Atmospheric Pollution in Cities in Russia for 2017: Yearbook [Sostoyanie zagryazneniya atmosfery v gorodakh na territorii Rossii za 2017 g.: Ezhegodnik]. St. Petersburg; 2018. (in Russian)Клиническое руководство Тица по лабораторным тестам под ред. Алана Ву А.Х.Б. Пер. с англ. М.: Лабора; 2013.Wu A.H.B., ed. Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests. Elsevier; 2006.Liu L., Wu Y., Wang B., Jiang Y., Lin L., Li X., et al. DA-DRD5 signaling controls colitis by regulating colonic M1/M2 macrophage polarization. Cell Death Dis. 2021; 12(6): 500. https://doi.org/10.1038/s41419-021-03778-6Liu L., Wu Y., Wang B., Jiang Y., Lin L., Li X., et al. DA-DRD5 signaling controls colitis by regulating colonic M1/M2 macrophage polarization. Cell Death Dis. 2021; 12(6): 500. https://doi.org/10.1038/s41419-021-03778-6Mikulak J., Bozzo L., Roberto A., Pontarini E., Tentorio P., Hudspeth K., et al. Dopamine inhibits the effector functions of activated NK cells via the upregulation of the D5 receptor. J. Immunol. 2014; 193(6): 2792–800. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1401114Mikulak J., Bozzo L., Roberto A., Pontarini E., Tentorio P., Hudspeth K., et al. Dopamine inhibits the effector functions of activated NK cells via the upregulation of the D5 receptor. J. Immunol. 2014; 193(6): 2792–800. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1401114Li M., Zhou L., Sun X., Yang Y., Zhang C., Wang T., et al. Dopamine, a co-regulatory component, bridges the central nervous system and the immune system. Biomed. Pharmacother. 2022; 145: 112458. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112458Li M., Zhou L., Sun X., Yang Y., Zhang C., Wang T., et al. Dopamine, a co-regulatory component, bridges the central nervous system and the immune system. Biomed. Pharmacother. 2022; 145: 112458. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112458Qi Y.Z., Quan H.H., Xu W.X., Li Q.R., Zhou H. 苯并[a]芘对脑内多巴胺能神经元和α-突触核蛋白的影响及其机制. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020; 52(3): 438–43. https://doi.org/10.19723/j.issn.1671-167X.2020.03.007 (in Chinese)Qi Y.Z., Quan H.H., Xu W.X., Li Q.R., Zhou H. Effect of benzo(a)pyrene on dopaminergic neurons and α-synuclein in brain and its mechanism involved. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020; 52(3): 438–43. https://doi.org/10.19723/j.issn.1671-167X.2020.03.007 (in Chinese)Rył A., Tomska N., Jakubowska A., Ogrodniczak A., Palma J., Rotter I. Genetic aspects of problematic and risky internet use in young men-analysis of ANKK1, DRD2 and NTRK3 gene polymorphism. Genes (Basel). 2024; 15(2): 169. https://doi.org/10.3390/genes15020169Rył A., Tomska N., Jakubowska A., Ogrodniczak A., Palma J., Rotter I. Genetic aspects of problematic and risky internet use in young men-analysis of ANKK1, DRD2 and NTRK3 gene polymorphism. Genes (Basel). 2024; 15(2): 169. https://doi.org/10.3390/genes15020169Zhao F., Cheng Z., Piao J., Cui R., Li B. Dopamine receptors: is it possible to become a therapeutic target for depression? Front. Pharmacol. 2022; 13: 947785. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.947785Zhao F., Cheng Z., Piao J., Cui R., Li B. Dopamine receptors: is it possible to become a therapeutic target for depression? Front. Pharmacol. 2022; 13: 947785. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.947785

The authors declare that there are no conflicts of interest present.