medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2024-103-11-1356-1360dpiybsmedlit-4462Research ArticleГИГИЕНА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВHYGIENE OF CHILDREN AND ADOLESCENTSГенетический профиль детей с патологией костно-мышечной системы в условиях аэрогенной экспозиции тяжёлыми металламиGenetic profile in children with musculoskeletal pathology under conditions of airborne exposure to heavy metalshttps://orcid.org/0000-0002-6173-6017ОтавинаЕлена АлексеевнаOtavinaElena A.

Мл. науч. сотр. отд. иммунобиологических методов диагностики ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН», 614045, Пермь, Россия

e-mail: eleninca@mail.ru

Junior Researcher of the Department of Immunobiological Diagnostic Methods of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, 614045, Russian Federation

e-mail: eleninca@mail.ru

eleninca@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0114-3930КазаковаОльга АлексеевнаKazakovaOlga A.

Ст. науч. сотр., зав. лаб. иммуногенетики отд. иммунобиологических методов диагностики ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН», 614045, Пермь, Россия

Senior Researcher, Head of the Immunogenetics Laboratory of the Department of Immunobiological Diagnostic Methods of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, 614045, Russian Federation

noemail@neicon.ruФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияFederal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management TechnologiesRussian Federation2024171220241031113561360Copyright © Отавина Е.А., Казакова О.А., 20242024Отавина Е.А., Казакова О.А.Otavina E.A., Kazakova O.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/4462Введение

Введение. Возникновение нарушений опорно-двигательного аппарата во многом обусловлено загрязнением окружающей среды, в особенности тяжёлыми металлами. Свинец, марганец и никель – наиболее распространённые и токсичные из поллютантов, негативно воздействуют на незрелую костную, иммунную и нервную систему детей.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено изучение гомеостаза и генетического профиля 108 школьников 7–11 лет с дорсопатией из промышленно развитого региона. Группа наблюдения отличалась наличием дорсалгии (класс М54.9). Полиморфные варианты кандидатных генов: рецептора дофамина DRD2 (rs1800497), главного комплекса гистосовместимости HLA-DRA C/T (rs3135388) идентифицированы методом ПЦР в режиме реального времени.

Результаты

Результаты. Среднесуточная доза аэрогенной экспозиции никелем (6,39 · 10–3 мг/(кг · день)), марганцем (15,3 · 10–3 мг/(кг · день)) и свинцом (0,6 · 10–3 мг/(кг · день)) на территории наблюдения в 35,5; 43,7 и 11,8 раза соответственно превышала аналогичную нагрузку территории сравнения. У школьников с дорсопатией, сочетающейся с дорсалгией, содержание марганца, никеля и свинца в крови превышало референтный диапазон в 1,3; 1,43 и 2 раза соответственно. Одновременно у детей группы наблюдения показана повышенная частотность вариантного T-аллеля гена DRD2 (rs1800497) (OR = 3,76; CI: 1,53–9,28, относительный риск: RR = 1,73; CI: 1,33–2,22; p < 0,005) и C-аллеля гена HLA-DRA C/T (rs3135388) (OR = 4,4; CI: 1,30–14,95), сопряжённые с избыточными уровнями дофамина и ионизированного кальция.

Ограничения исследования связаны с необходимостью увеличения выборки и верификации полученных результатов.

Заключение

Заключение. Установлены среднесуточные дозы аэрогенной экспозиции никелем (6,39 · 10–3 мг/(кг · день)), марганцем (15,3 · 10–3 мг/(кг · день)) и свинцом (0,6 · 10–3 мг/(кг · день)), превышающие аналогичные показатели, выявленные в группе сравнения, – в 35,5; 43,7 и 11,8 раза соответственно. Показаны особенности полиморфизма кандидатных генов DRD2 (rs1800497) и HLA-DRA C/T (rs3135388) у детей с дорсопатией, осложнённой синдромом дорсалгии, сопряжённые с нарушениями нейроиммунного контроллинга, плотности костной ткани, обусловливающие дополнительный риск (RR = 1,73; CI: 1,33–2,22) возникновения патологии костно-мышечной системы в условиях контаминации биосред свинцом, марганцем, никелем, модифицирующей течение дорсопатии присоединением дорсалгии.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено этическим комитетом ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН» (протокол № 7 от 14.03.2023 г.). Все участники (или их законные представители) дали информированное добровольное письменное согласие на участие в исследовании.

Участие авторов

Участие авторов: Отавина Е.А. – сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание и редактирование текста; Казакова О.А. – статистическая обработка, редактирование. Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила

Поступила: 12.08.2024 / Поступила после доработки: 23.08.2024 / Принята к печати: 19.11.2024 / Опубликована: 17.12.2024

Introduction

Introduction. Diseases of the musculoskeletal system develop largely due to environmental pollution, especially with heavy metals. Lead, manganese, and nickel are the most common and toxic pollutants that affect on the immature bone, immune, and nervous systems in children.

Materials and methods

Materials and methods. We examined homeostasis and the genetic profile of one hundred eight 7–11 years schoolchildren with dorsopathy from an industrially developed region. The observation group was made of children with dorsalgia (class M54.9). Polymorphic variants of candidate genes, dopamine receptor DRD2 (rs1800497) and the main histocompatibility complex HLA-DRA C/T (rs3135388), were identified by real-time PCR.

Results

Results. The average daily dose of exposure to airborne nickel (6.39 µg/(kg · day)), manganese (15.3 µg/(kg · day)), and lead (0.6 µg/(kg · day)) was 35.5, 43.7 and 11.8 times higher in the observation area against the reference one. Schoolchildren with dorsopathy, combined with dorsalgia, had levels of manganese, nickel and lead in blood 1.3, 1.43, and 2 times higher respectively than the reference range. At the same time, the children from the observation group showed increased frequency of the variant T-allele of the DRD2 gene (rs1800497) (OR=3.76; CI: 1.53–9.28, relative risk: RR=1.73; CI: 1.33–2.22; p<0.005) and the C-allele of the HLA-DRA C/T gene (rs3135388) (OR=4.40; CI: 1.30–14.95) associated with excessive levels of dopamine and ionized calcium.

Limitations of the study are related to the need to increase the sample and verify the obtained results.

Conclusion

Conclusion. Established average daily doses of exposure to airborne nickel, manganese and lead (6.39 µg/(kg · day), 15.3 µg/(kg · day) and 0.6 µg/(kg · day)) were 35.5, 43.7 and 11.8 times respectively higher for the observation group against the reference one. The study reported features of polymorphism of candidate genes DRD2 (rs1800497) and HLA-DRA C/T (rs3135388) in children with dorsopathy complicated by dorsalgia syndrome, associated with disorders of neuroimmune controlling and bone density. They cause additional risk (RR=1.73; CI:1.33–2.22) of pathology of the musculoskeletal system in case biological media are contaminated with lead, manganese, and nickel, which modifies the course of dorsopathy by adding dorsalgia.

Compliance with ethical standards. The study was approved by the Ethics committee of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies (Protocol No.7 of March 14, 2023). All participants (or their legal representatives) gave informed voluntary written consent to participate in the study.

Contribution

Contribution: Otavina E.A. – data collection and analysis, statistical analysis, writing the text; Kazakova O.A. – statistical analysis, writing the text. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and have approved its final version.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received

Received: August 12, 2024 / Revised: August 23, 2024 / Accepted: November 19, 2024 / Published: December 17, 2024

марганецникельсвинецдорсопатиядорсалгияген рецептора дофамина DRD2 (rs1800497)ген главного комплекса гистосовместимости HLA-DRA C/T (rs3135388)manganesenickelleaddorsopathydorsalgiadopamine receptor gene DRD2 (rs1800497)the main histocompatibility complex HLA-DRA C/T (rs3135388)ReferencesВалина С.Л., Штина И.Е., Маклакова О.А., Устинова О.Ю., Эйсфельд Д.А. Закономерности развития у школьников болезней костно-мышечной системы в условиях комплексного воздействия факторов среды обитания и образа жизни. Анализ риска здоровью. 2021; (3): 54–66. https://doi.org/10.21668/health.risk/2021.3.05 https://elibrary.ru/vsffjuValina S.L., Shtina I.E., Maklakova O.A., Ustinova O.Yu., Eisfeld D.A. Regularities in diseases of the musculoskeletal system developing in schoolchildren under complex exposure to environmental factors and factors related to lifestyle. Health Risk Analysis. 2021; (3): 54–66. https://doi.org/10.21668/health.risk/2021.3.05.eng https://elibrary.ru/zduumjЗолотникова Г.П., Капцов В.А., Кургуз Р.В. Влияние техногенного загрязнения на показатели здоровья учащихся лицеев. Гигиена и санитария. 2017; 96(5): 470–4. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-5-470-474 https://elibrary.ru/ysqdifZolotnikova G.P., Kaptsov V.A., Kurguz R.V. Influence of technogenic pollution on health indices of students of lycees. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal). 2017; 96(5): 470–4. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-5-470-474 https://elibrary.ru/ysqdif (in Russian)Олейникова Т.А., Пожидаева Д.Н., Орешко А.Ю. Мониторинг заболеваемости патологиями костно-мышечной системы и соединительной ткани в Российской Федерации. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2019; 12(1): 5–13. https://doi.org/10.17749/2070-4909.2019.12.1.5-13 https://elibrary.ru/cyzxcbOleynikova T.A., Pozhidaeva D.N., Oreshko A.Yu. Prevalence survey of musculoskeletal and connective tissue disorders in the Russian Federation. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya. 2019; 12(1): 5–13. https://doi.org/10.17749/2070-4909.2019.12.1.5-13 https://elibrary.ru/cyzxcb (in Russian)Покатилов А.Б., Новак А.П., Сарванова С.В., Ярошенко И.П. О тревожных тенденциях роста заболеваемости костно-мышечной системы у детей и подростков и перспективах их профилактики. Главврач Юга России. 2020; (1): 19–22. https://elibrary.ru/nptjquPokatilov A.B., Nova A.P., Sarvanova S.V., Yaroshenko I.P. Worrisome trends in the incidence of musculoskeletal system in children and adolescents and prospects their prevention. Glavvrach Yuga Rossii. 2020; (1): 19–22. https://elibrary.ru/nptjqu (in Russian)Мансурова Г.Ш., Мальцев С.В., Рябчиков И.В. Особенности формирования опорно-двигательной системы у школьников: заболевания, причины и возможные пути коррекции. Практическая медицина. 2019; 17(5): 51–5. https://elibrary.ru/kfyxcjMansurova G.Sh., Maltsev S.V., Ryabchikov I.V. Features of formation of the musculoskeletal system in schoolchildren: diseases, causes and possible ways of correction. Prakticheskaya meditsina. 2019; 17(5): 51–5. https://elibrary.ru/kfyxcj (in Russian)Мансурова Г.Ш., Мальцев С.В., Рябчиков И.В. Оценка уровня обеспеченности кальцием детей с патологией опорно-двигательного аппарата. Практическая медицина. 2018; (2): 52–6. https://elibrary.ru/yxorqwMansurova G.Sh., Maltsev S.V., Ryabchikov I.V. Estimation of calcium supply of children with musculoskeletal system pathology. Prakticheskaya meditsina. 2018; (2): 52–6. https://elibrary.ru/yxorqw (in Russian)Ахполова В.О., Брин В.Б. Современные представления о кинетике и патогенезе токсического воздействия тяжелых металлов (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. 2020; 27(1): 55–61. https://doi.org/10.24411/1609-2163-2020-16578Akhpolova V.O., Brin V.B. Actual concepts of heavy metals’ kinetics and pathogenesis of toxicit. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologii. 2020; 27(1): 55–61. https://doi.org/10.24411/1609-2163-2020-16578 (in Russian)Martínez-Martínez M.I., Muñoz-Fambuena I., Cauli O. Neurotransmitters and Behavioral Alterations Induced by Nickel Exposure. Endocr. Metab. Immune. Disord Drug Targets. 2020; 20(7): 985–91. https://doi.org/10.2174/1871530319666191202141209Martínez-Martínez M.I., Muñoz-Fambuena I., Cauli O. Neurotransmitters and Behavioral Alterations Induced by Nickel Exposure. Endocr. Metab. Immune. Disord Drug Targets. 2020; 20(7): 985–91. https://doi.org/10.2174/1871530319666191202141209Budinger D., Barral S., Soo A.K.S., Kurian M.A. The role of manganese dysregulation in neurological disease: emerging evidence. Lancet Neurol. 2021; 20(11): 956–68. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00238-6Budinger D., Barral S., Soo A.K.S., Kurian M.A. The role of manganese dysregulation in neurological disease: emerging evidence. Lancet Neurol. 2021; 20(11): 956–68. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00238-6Мирзоев Э.Б., Кобялко В.О., Полякова И.В., Губина О.А. Метаболизм свинца и механизмы его цитотоксического действия в организме млекопитающих (обзор). Сельскохозяйственная биология. 2018; 53(6): 1131–41. https://doi.org/10.15389/agrobiology.2018.6.1131rus https://elibrary.ru/yyfqhbMirzoev E.B., Kobyalko V.O., Polyakova I.V., Gubina O.A. Metabolism and mechanisms of cytotoxic action of the lead in mammals. Sel’skokhozyaistvennaya biologiya. 2018; 53(6): 1131–41. https://doi.org/10.15389/agrobiology.2018.6.1131rus https://elibrary.ru/yyfqhb (in Russian)Chen P., Totten M., Zhang Z., Bucinca H., Erikson K., Santamaría A., et al. Iron and manganese-related CNS toxicity: mechanisms, diagnosis and treatment. Expert Rev. Neurother. 2019; 19(3): 243–60. https://doi.org/10.1080/14737175.2019.1581608Chen P., Totten M., Zhang Z., Bucinca H., Erikson K., Santamaría A., et al. Iron and manganese-related CNS toxicity: mechanisms, diagnosis and treatment. Expert Rev. Neurother. 2019; 19(3): 243–60. https://doi.org/10.1080/14737175.2019.1581608Song X., Fiati Kenston S.S., Kong L., Zhao J. Molecular mechanisms of nickel induced neurotoxicity and chemoprevention. Toxicology. 2017; 392: 47–54. https://doi.org/10.1016/j.tox.2017.10.006Song X., Fiati Kenston S.S., Kong L., Zhao J. Molecular mechanisms of nickel induced neurotoxicity and chemoprevention. Toxicology. 2017; 392: 47–54. https://doi.org/10.1016/j.tox.2017.10.006Rondanelli M., Faliva M.A., Peroni G., Infantino V., Gasparri C., Iannello G., et al. Essentiality of manganese for bone health: an overview and update. Natural Product Communications. 2021; 16(5): 1–8. https://doi.org/10.1177/1934578X211016649Rondanelli M., Faliva M.A., Peroni G., Infantino V., Gasparri C., Iannello G., et al. Essentiality of manganese for bone health: an overview and update. Natural Product Communications. 2021; 16(5): 1–8. https://doi.org/10.1177/1934578X211016649Baj J., Flieger W., Barbachowska A., Kowalska B., Flieger M., Forma A., et al. Consequences of disturbing manganese homeostasis. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(19): 14959. https://doi.org/10.3390/ijms241914959Baj J., Flieger W., Barbachowska A., Kowalska B., Flieger M., Forma A., et al. Consequences of disturbing manganese homeostasis. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(19): 14959. https://doi.org/10.3390/ijms241914959Conley T.E., Richardson C., Pacheco J., Dave N., Jursa T., Guazzetti S., et al. Bone manganese is a sensitive biomarker of ongoing elevated manganese exposure, but does not accumulate across the lifespan. Environ. Res. 2022; 204(Pt. D): 112355. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.112355Conley T.E., Richardson C., Pacheco J., Dave N., Jursa T., Guazzetti S., et al. Bone manganese is a sensitive biomarker of ongoing elevated manganese exposure, but does not accumulate across the lifespan. Environ. Res. 2022; 204(Pt. D): 112355. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.112355Chiang T.I., Lane H.Y., Lin C.H. D2 dopamine receptor gene (DRD2) Taq1A (rs1800497) affects bone density. Sci. Rep. 2020; 10(1): 13236. https://doi.org/10.1038/s41598-020-70262-0Chiang T.I., Lane H.Y., Lin C.H. D2 dopamine receptor gene (DRD2) Taq1A (rs1800497) affects bone density. Sci. Rep. 2020; 10(1): 13236. https://doi.org/10.1038/s41598-020-70262-0Andersson Svärd A., Benatti E., Lundgren M., Lernmark Å., Maziarz M., Elding Larsson H. Possible relationship between the HLA-DRA1 intron haplotype of three single-nucleotide polymorphisms in intron 1 of the HLA-DRA1 gene and autoantibodies in children at increased genetic risk for autoimmune type 1 diabetes. Immunohorizons. 2022; 6(8): 614–29. https://doi.org/10.4049/immunohorizons.2200039Andersson Svärd A., Benatti E., Lundgren M., Lernmark Å., Maziarz M., Elding Larsson H. Possible relationship between the HLA-DRA1 intron haplotype of three single-nucleotide polymorphisms in intron 1 of the HLA-DRA1 gene and autoantibodies in children at increased genetic risk for autoimmune type 1 diabetes. Immunohorizons. 2022; 6(8): 614–29. https://doi.org/10.4049/immunohorizons.2200039Sato D., Narita M., Hamada Y., Mori T., Tanaka K., Tamura H., et al. Relief of neuropathic pain by cell-specific manipulation of nucleus accumbens dopamine D1- and D2-receptor-expressing neurons. Mol. Brain. 2022; 15(1): 10. https://doi.org/10.1186/s13041-021-00896-2Sato D., Narita M., Hamada Y., Mori T., Tanaka K., Tamura H., et al. Relief of neuropathic pain by cell-specific manipulation of nucleus accumbens dopamine D1- and D2-receptor-expressing neurons. Mol. Brain. 2022; 15(1): 10. https://doi.org/10.1186/s13041-021-00896-2Santa Maria M.P., Hill B.D., Kline J. Lead (Pb) neurotoxicology and cognition. Appl. Neuropsychol. Child. 2019; 8(3): 272–93. https://doi.org/10.1080/21622965.2018.1428803Santa Maria M.P., Hill B.D., Kline J. Lead (Pb) neurotoxicology and cognition. Appl. Neuropsychol. Child. 2019; 8(3): 272–93. https://doi.org/10.1080/21622965.2018.1428803Puopolo M. The hypothalamic-spinal dopaminergic system: a target for pain modulation. Neural. Regen. Res. 2019; 14(6): 925–30. https://doi.org/10.4103/1673-5374.250567Puopolo M. The hypothalamic-spinal dopaminergic system: a target for pain modulation. Neural. Regen. Res. 2019; 14(6): 925–30. https://doi.org/10.4103/1673-5374.250567Cha M., Choi S., Kim K., Lee B.H. Manganese-enhanced MRI depicts a reduction in brain responses to nociception upon mTOR inhibition in chronic pain rats. Mol. Brain. 2020; 13(1): 158. https://doi.org/10.1186/s13041-020-00687-1Cha M., Choi S., Kim K., Lee B.H. Manganese-enhanced MRI depicts a reduction in brain responses to nociception upon mTOR inhibition in chronic pain rats. Mol. Brain. 2020; 13(1): 158. https://doi.org/10.1186/s13041-020-00687-1

The authors declare that there are no conflicts of interest present.