medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2024-103-11-1392-1397yqkwbmmedlit-4467Research ArticleГИГИЕНА ПИТАНИЯFOOD HYGIENEМетаболомное исследование крови крыс при моделировании атеросклерозаMetabolomics analysis of rat blood in atherosclerosis modellinghttps://orcid.org/0000-0002-5576-365XУнесихинаМария СергеевнаUnesikhinaMaria S.

Мл. науч. сотр., ФБУН «ЕМНЦ ПОЗРПП» Роспотребнадзора, 620014, Екатеринбург, Россия

e-mail: unesihinams@ymrc.ru

Junior Researcher, Yekaterinburg Medical Research Center for Prophylaxis and Health Protection in Industrial Workers, Yekaterinburg, 620014, Russian Federation

e-mail: unesihinams@ymrc.ru

unesihinams@ymrc.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6167-7347ЧемезовАлексей ИгоревичChemezovAleksei I.

Науч. сотр., ФБУН «ЕМНЦ ПОЗРПП» Роспотребнадзора, 620014, Екатеринбург, Россия

e-mail: chemezov@ymrc.ru

Researcher, Yekaterinburg Medical Research Center for Prophylaxis and Health Protection in Industrial Workers, Yekaterinburg, 620014, Russian Federation

e-mail: chemezov@ymrc.ru

chemezov@ymrc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1743-7642СутунковаМарина ПетровнаSutunkovaMarina P.

Доктор мед. наук, директор; ФБУН «ЕМНЦ ПОЗРПП» Роспотребнадзора, 620014, Екатеринбург, Россия

e-mail: sutunkova@ymrc.ru

DSc (Medicine), Director, Yekaterinburg Medical Research Center for Prophylaxis and Health Protection in Industrial Workers, 620014, Yekaterinburg, Russian Federation; docent, Head of the Department of Occupational Hygiene and Medicine, Ural State Medical University, Yekaterinburg, 620028, Russian Federation

e-mail: sutunkova@ymrc.ru

sutunkova@ymrc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0097-7845МинигалиеваИльзира АмировнаMinigalievaIlzira A.

Доктор биол. наук, ФБУН «ЕМНЦ ПОЗРПП» Роспотребнадзора, 620014, Екатеринбург, Россия

e-mail: ilzira@ymrc.ru

DSc (Biology), Yekaterinburg Medical Research Center for Prophylaxis and Health Protection in Industrial Workers, Yekaterinburg, 620014, Russian Federation

e-mail: ilzira@ymrc.ru

ilzira@ymrc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3262-8527КунгурцеваАлександра КирилловнаKungurtsevaAlexandra K.

Мл. науч. сотр., ФБУН «ЕМНЦ ПОЗРПП» Роспотребнадзора, 620014, Екатеринбург, Россия

e-mail: tsaplinaak@ymrc.ru

Junior Researcher, Yekaterinburg Medical Research Center for Prophylaxis and Health Protection in Industrial Workers, Yekaterinburg, 620014, Russian Federation

e-mail: tsaplinaak@ymrc.ru

tsaplinaak@ymrc.ruФБУН «Екатеринбургский медицинский–научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияYekaterinburg Medical Research Center for Prophylaxis and Health Protection in Industrial WorkersRussian FederationФБУН «Екатеринбургский медицинский–научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияYekaterinburg Medical Research Center for Prophylaxis and Health Protection in Industrial Workers; Ural State Medical UniversityRussian Federation2024171220241031113921397Copyright © Унесихина М.С., Чемезов А.И., Сутункова М.П., Минигалиева И.А., Кунгурцева А.К., 20242024Унесихина М.С., Чемезов А.И., Сутункова М.П., Минигалиева И.А., Кунгурцева А.К.Unesikhina M.S., Chemezov A.I., Sutunkova M.P., Minigalieva I.A., Kungurtseva A.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/4467Введение

Введение. Атеросклеротические изменения сосудов являются одной из главных причин смертности людей от болезней системы кровообращения во всём мире. Применение современных подходов к изучению болезней, более детально описывающих патофизиологию, могут открывать дополнительные возможности для профилактики, диагностики и лечения. Одним из таких подходов является метаболомика, позволяющая получать информацию о большом количестве соединений, совокупность которых отражает протекающие изменения обмена веществ. Эти данные являются дополнением, расширяющим опубликованные ранее результаты проведённого исследования.

Цель исследования – поиск взаимосвязи между толщиной стенки грудной аорты животных, находящихся на гиперлипидемическом рационе питания, и уровнем метаболитов в крови.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование проведено на 30 самцах белых крыс линии Wistar. Моделирование атеросклероза проводилось посредствам рациона, состоящего из стандартного корма, простых сахаров и жиров с добавлением витамина D3 и тиамазола. Метаболомное исследование крови осуществляли с помощью жидкостной тандемной хромато-масс-спектрометрии. Гистологическую характеристику грудных аорт животных проводили с окрашиванием гематоксилином и эозином.

Результаты

Результаты. При гистопатологическом исследовании грудной аорты животных на атерогенной диете обнаружены морфологические признаки атеросклероза с сильной кальцификацией стенки сосудов. Стенка грудной аорты была статистически значимо (p < 0,001) толще у животных из опытной группы (2,61 ± 0,05 мкм), чем у животных из контрольной группы (1,82 ± 0,01 мкм). Корреляционный анализ выявил статистически значимую отрицательную взаимосвязь с толщиной стенки грудной аорты для аргинина, индола и трёх его производных, кетодиоксихолевой кислоты и положительную взаимосвязь для глутамата, офтальмовой кислоты, аденозиндифосфата, двух длинноцепочечных ацилкарнитинов, гликохолевой кислоты, окисленной жирной кислоты и шести лизоглицерофосфолипидов.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Исследование выполнено только на крысах линии Wistar с небольшим числом животных в группах.

Заключение

Заключение. Взаимосвязь метаболических изменений крови с толщиной стенки грудной аорты животных отражает характерную для атеросклероза перестройку обмена веществ, которая является следствием окислительного стресса, протекающей воспалительной реакции и нарушения липидного обмена веществ, характеризующегося сильной кальцификацией, эндотелиальной дисфункцией и повышенным тромбообразованием.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено на заседании Локального этического комитета ФБУН «Екатеринбургский медицинский–научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий» Роспотребнадзора (протокол № 1/1 от 09.06.2022 г.).

Участие авторов

Участие авторов: Унесихина М.С. – концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, написание текста; Чемезов А.И. – концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных; Сутункова М.П. – концепция и дизайн исследования, редактирование; Минигалиева И.А. – концепция и дизайн исследования, редактирование; Кунгурцева А.К. – сбор материала и обработка данных, редактирование. Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила

Поступила: 18.10.2024 / Поступила после доработки: 29.10.2024 / Принята к печати: 19.11.2024 / Опубликована: 17.12.2024

Introduction

Introduction. Atherosclerotic changes in blood vessels are one of the main causes of death from cardiovascular diseases worldwide. The use of modern approaches to the study of the disease giving a more detailed description of its pathophysiology may open up additional opportunities for prevention, diagnosis, and treatment. Metabolomics is one of such approaches allows obtaining information on a large number of compounds, the combination of which reflects ongoing metabolic changes. The data presented in this article supplement our previously published study results.

The study aimed to find the relationship between the thickness of the wall of the thoracic aorta in animals on a hyperlipidemic diet and the content of metabolites in the blood.

Materials and methods

Materials and methods. The study involved thirty male albino Wistar rats. Atherosclerosis was modelled using a diet consisting of standard feed, simple sugars and fats with the addition of vitamin D3 and Thiamazole. Liquid chromatography with tandem mass spectrometry was used for the metabolomics blood test. Histological sections of rat thoracic aortas were stained with hematoxylin and eosin for the analysis.

Results

Results. Histopathological examination of the thoracic aorta in the animals fed with the atherogenic diet revealed morphological signs of atherosclerosis with severe calcification of the vascular wall. The wall of the thoracic aorta in cases (2.61 ± 0.05 µm) was statistically thicker than in the controls (1.82 ± 0.01 µm) (p < 0.001). Correlation analysis revealed significant negative relationships between thoracic aortic wall thickness and arginine, indole and three of its derivatives, and ketodeoxycholic acid, and positive relationships with glutamate, ophthalmic acid, adenosine diphosphate, two long-chain acylcarnitines, glycocholic acid, oxidized fatty acid, and six lysoglycerophospholipids.

Limitations

Limitations. The study included only Wistar rats with a limited number of rodents per group.

Conclusion

Conclusion. The relationship between metabolomic alterations in blood and thickness of the wall of the rat thoracic aorta indicates metabolic restructuring typical for atherosclerosis, resulting from oxidative stress, an ongoing inflammatory response, and lipid metabolism disorders characterized by severe calcification, endothelial dysfunction, and increased thrombosis.

Compliance with ethical standards. Study approval was provided by the Local Ethics Committee of the Yekaterinburg Medical Research Center for Prophylaxis and Health Protection in Industrial Workers (Protocol No. 1/1 of June 9, 2022).

Contribution

Contribution: Unesikhina M.S. — study conception and design, data collection and analysis, draft manuscript preparation; Chemezov A.I. — study conception and design, data collection and analysis; Sutunkova M.P. — study conception and design, editing; Minigalieva I.A. — study conception and design, editing; Kungurtseva A.K. — data collection and analysis, editing. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of its final version.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgment

Acknowledgment. The study had no sponsorship.

Received

Received: October 18, 2024 / Revised: October 29, 2024 / Accepted: November 19, 2024 / Published: December 17, 2024

гиперлипидемический рацион питаниямоделирование атеросклероза in vivoметаболиты атеросклерозакальцификация сосудовhyperlipidemic dietin vivo modeling of atherosclerosismetabolites of atherosclerosisvascular calcificationReferencesDorans K.S., Wilker E.H., Li W., Rice M.B., Ljungman P.L., Schwartz J., et al. Residential proximity to major roads, exposure to fine particulate matter, and coronary artery calcium: The Framingham Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016; 36(8): 1679–85. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.307141Dorans K.S., Wilker E.H., Li W., Rice M.B., Ljungman P.L., Schwartz J., et al. Residential proximity to major roads, exposure to fine particulate matter, and coronary artery calcium: The Framingham Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016; 36(8): 1679–85. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.307141Унесихина М.С., Чемезов А.И., Сутункова М.П. Метаболомное профилирование при атеросклеротическом поражении сосудов и влияние тяжелых металлов на протекание заболевания (обзор литературы). Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2022; 30(9): 35–42. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2022-30-9-35-42 https://elibrary.ru/ygkscmUnesikhina M.S., Chemezov A.I., Sutunkova M.P. Metabolomic profiling in atherosclerotic lesions and the effect of heavy metals on the course of disease: a literature review. Zdorov’e naseleniya i sreda obitaniya – ZNiSO. 2022; 30(9): 35–42. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2022-30-9-35-42 https://elibrary.ru/ygkscm (in Russian)Macchi C., Sirtori C.R., Corsini A., Mannuccio Mannucci P., Ruscica M. Pollution from fine particulate matter and atherosclerosis: A narrative review. Environ. Int. 2023; 175: 107923. https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.107923Macchi C., Sirtori C.R., Corsini A., Mannuccio Mannucci P., Ruscica M. Pollution from fine particulate matter and atherosclerosis: A narrative review. Environ. Int. 2023; 175: 107923. https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.107923Унесихина М.С., Чемезов А.И., Бушуева Т.В., Сутункова М.П. Влияние гиперлипидемического рациона питания на метаболом крови у крыс: результаты пилотного эксперимента. Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2024; 32(1): 58–66. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2024-32-1-58-66 https://elibrary.ru/rbcwdiUnesikhina M.S., Chemezov A.I., Bushueva T.V., Sutunkova M.P. Effects of the hyperlipidemic diet on the rat blood metabolome: pilot study results. Zdorov’e naseleniya i sreda obitaniya – ZNiSO. 2024; 32(1): 58–66. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2024-32-1-58-66 https://elibrary.ru/rbcwdi (in Russian)Workflow4Metabolomics. Available at: https://workflow4metabolomics.usegalaxy.fr/Workflow4Metabolomics. Available at: https://workflow4metabolomics.usegalaxy.fr/HMBD. Available at: https://hmdb.ca/HMBD. Available at: https://hmdb.ca/LIPID MAPS. Available at: https://www.lipidmaps.org/LIPID MAPS. Available at: https://www.lipidmaps.org/MetaboAnalyst 6.0. Available at: https://www.metaboanalyst.ca/MetaboAnalyst 6.0. Available at: https://www.metaboanalyst.ca/Рагино Ю.И., Волков А.М., Чернявский А.М. Стадии развития атеросклеротического очага и типы нестабильных бляшек – патофизиологическая и гистологическая характеристика. Российский кардиологический журнал. 2013; 18(5): 88–95. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2013-5-88-95 https://elibrary.ru/rngtyzRagino Yu.I., Volkov A.M., Chernyavskyi A.M. Stages of atherosclerotic plaque development and unstable plaque types: pathophysiologic and histologic characteristics. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2013; 18(5): 88–95. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2013-5-88-95 https://elibrary.ru/rngtyz (in Russian)McCoin C.S., Knotts T.A., Ono-Moore K.D., Oort P.J., Adams S.H. Long-chain acylcarnitines activate cell stress and myokine release in C2C12 myotubes: calcium-dependent and -independent effects. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2015; 308(11): E990–E1000. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00602.2014McCoin C.S., Knotts T.A., Ono-Moore K.D., Oort P.J., Adams S.H. Long-chain acylcarnitines activate cell stress and myokine release in C2C12 myotubes: calcium-dependent and -independent effects. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2015; 308(11): E990–E1000. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00602.2014Zheng Y., Hu F.B., Ruiz-Canela M., Clish C.B., Dennis C., Salas-Salvado J., et al. Metabolites of glutamate metabolism are associated with incident cardiovascular events in the PREDIMED PREvención con DIeta MEDiterránea (PREDIMED) trial. J. Am. Heart Assoc. 2016; 5(9): e003755. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003755Zheng Y., Hu F.B., Ruiz-Canela M., Clish C.B., Dennis C., Salas-Salvado J., et al. Metabolites of glutamate metabolism are associated with incident cardiovascular events in the PREDIMED PREvención con DIeta MEDiterránea (PREDIMED) trial. J. Am. Heart Assoc. 2016; 5(9): e003755. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003755Lehn-Stefan A., Peter A., Machann J., Schick F., Randrianarisoa E., Heni M., et al. Elevated circulating glutamate is associated with subclinical atherosclerosis independently of established risk markers: a cross-sectional study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106(2): e982–9. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa898Lehn-Stefan A., Peter A., Machann J., Schick F., Randrianarisoa E., Heni M., et al. Elevated circulating glutamate is associated with subclinical atherosclerosis independently of established risk markers: a cross-sectional study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106(2): e982–9. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa898Oda M., Fujibayashi K., Wakasa M., Takano S., Fujita W., Kitayama M., et al. Increased plasma glutamate in non-smokers with vasospastic angina pectoris is associated with plasma cystine and antioxidant capacity. Scand. Cardiovasc. J. 2022; 56(1): 180–6. https://doi.org/10.1080/14017431.2022.2085884Oda M., Fujibayashi K., Wakasa M., Takano S., Fujita W., Kitayama M., et al. Increased plasma glutamate in non-smokers with vasospastic angina pectoris is associated with plasma cystine and antioxidant capacity. Scand. Cardiovasc. J. 2022; 56(1): 180–6. https://doi.org/10.1080/14017431.2022.2085884Schomakers B.V., Jillings S.L., van Weeghel M., Vaz F.M., Salomons G.S., Janssens G.E., et al. Ophthalmic acid is a glutathione regulating tripeptide. FEBS J. 2024; 291(15): 3317–30. https://doi.org/10.1111/febs.17061Schomakers B.V., Jillings S.L., van Weeghel M., Vaz F.M., Salomons G.S., Janssens G.E., et al. Ophthalmic acid is a glutathione regulating tripeptide. FEBS J. 2024; 291(15): 3317–30. https://doi.org/10.1111/febs.17061Wu X.M., Zhang N., Li J.S., Yang Z.H., Huang X.L., Yang X.F. Purinergic receptors mediate endothelial dysfunction and participate in atherosclerosis. Purinergic Signal. 2023; 19(1): 265–72. https://doi.org/10.1007/s11302-021-09839-xWu X.M., Zhang N., Li J.S., Yang Z.H., Huang X.L., Yang X.F. Purinergic receptors mediate endothelial dysfunction and participate in atherosclerosis. Purinergic Signal. 2023; 19(1): 265–72. https://doi.org/10.1007/s11302-021-09839-xLi H., Förstermann U. Uncoupling of endothelial NO synthase in atherosclerosis and vascular disease. Curr. Opin. Pharmacol. 2013; 13(2): 161–7. https://doi.org/10.1016/j.coph.2013.01.006Li H., Förstermann U. Uncoupling of endothelial NO synthase in atherosclerosis and vascular disease. Curr. Opin. Pharmacol. 2013; 13(2): 161–7. https://doi.org/10.1016/j.coph.2013.01.006Куркин Д.В., Абросимова Е.Е., Бакулин Д.А., Ковалев Н.С., Дубровина М.А., Борисов А.В. и др. Модуляция активности различных синтаз оксида азота в качестве подхода к терапии эндотелиальной дисфункции. Фармация и фармакология. 2022; 10(2): 130–53. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-2-130-153 https://elibrary.ru/empvwwKurkin D.V., Abrosimova E.E., Bakulin D.A., Kovalev N.S., Dubrovina M.A., Borisov A.V., et al. Activity modulation of various nitric oxide synthases as an approach to endothelial dysfunction therapy. Farmatsiya i farmakologiya. 2022; 10(2): 130–53. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-2-130-153 https://elibrary.ru/empvww (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.