medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2024-103-11-1423-1428ozbxtkmedlit-4472Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONОценка нейротоксичности нанокомпозита гадолинияAssessment of neurotoxicity of gadolinium nanocompositehttps://orcid.org/0000-0002-6100-6292НовиковМихаил АлександровичNovikovMikhail A.

Канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. биомоделирования и трансляционной медицины ФГБНУ ВСИМЭИ, 665826, Ангарск, Россия

e-mail: novik-imt@mail.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Biomodelling and Translational Medicine, East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665826, Russian Federation

e-mail: novik-imt@mail.ru

novik-imt@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0665-8060ТитовЕвгений АлексеевичTitovEvgeny A.

Канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. биомоделирования и трансляционной медицины ФГБНУ ВСИМЭИ, 665826, Ангарск, Россия

e-mail: g57097@yandex.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Biomodelling and Translational Medicine, East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665826, Russian Federation

e-mail: g57097@yandex.ru

g57097@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9686-3841ЯкимоваНаталья ЛеонидовнаYakimovaNatalia L.

Канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. биомоделирования и трансляционной медицины ФГБНУ ВСИМЭИ, 665826, Ангарск, Россия

e-mail: ynl-77@list.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Biomodelling and Translational Medicine, East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665826, Russian Federation

e-mail: ynl-77@list.ru

ynl-77@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8165-8052ВокинаВера АлександровнаVokinaVera A.

Канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. биомоделирования и трансляционной медицины ФГБНУ ВСИМЭИ, 665826, Ангарск, Россия

e-mail: vokina.vera@gmail.com

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of  Biomodelling and Translational Medicine, East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665826, Russian Federation

e-mail: vokina.vera@gmail.com

vokina.vera@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6012-0173ПанковаАнна АлександровнаPankovaAnna A.

Мл. науч. сотр. лаб. биомоделирования и трансляционной медицины ФГБНУ ВСИМЭИ, 665826, Ангарск, Россия

e-mail: nyuta.pankova.96@mail.ru

Junior Researcher, Laboratory of Biomodelling and Translational Medicine, East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665826, Russian Federation

e-mail: nyuta.pankova.96@mail.ru

nyuta.pankova.96@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5349-9867СкрынникАнна СтаниславовнаSkrynnikAnna S.

Мл. науч. сотр. лаб. биомоделирования и трансляционной медицины ФГБНУ ВСИМЭИ, 665826, Ангарск, Россия

e-mail: annaskrynnik675@gmail.com

Junior Researcher, Laboratory of Biomodelling and Translational Medicine, East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665826, Russian Federation

e-mail: annaskrynnik675@gmail.com

annaskrynnik675@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8238-7189ЛизаревАлександр ВикторовичLizarevAleksander V.

Мл. науч. сотр. лаб. биомоделирования и трансляционной медицины ФГБНУ ВСИМЭИ, 665826, Ангарск, Россия

e-mail: lis_lu154@mail.ru

Junior Researcher, Laboratory of Biomodelling and Translational Medicine, East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665826, Russian Federation

e-mail: lis_lu154@mail.ru

lis_lu154@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1052-4601СоседоваЛариса МихайловнаSosedovaLarisa M.

Доктор мед. наук, профессор, зав. лаб. биомоделирования и трансляционной медицины ФГБНУ ВСИМЭИ, 665826, Ангарск, Россия

e-mail: sosedlar@mail.ru

DSc (Medicine), Professor, Head of Laboratory of Biomodelling and Translational Medicine, East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665826, Russian Federation

e-mail: sosedlar@mail.ru

sosedlar@mail.ruФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований»РоссияEast Siberian Institute of Medical and Ecological ResearchRussian Federation2024171220241031114231428Copyright © Новиков М.А., Титов Е.А., Якимова Н.Л., Вокина В.А., Панкова А.А., Скрынник А.С., Лизарев А.В., Соседова Л.М., 20242024Новиков М.А., Титов Е.А., Якимова Н.Л., Вокина В.А., Панкова А.А., Скрынник А.С., Лизарев А.В., Соседова Л.М.Novikov M.A., Titov E.A., Yakimova N.L., Vokina V.A., Pankova A.A., Skrynnik A.S., Lizarev A.V., Sosedova L.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/4472Введение

Введение. Перспективным направлением нанотоксикологии является изучение воздействия на живой организм наночастиц гадолиния, которые позволяют достичь высокой контрастности изображений при выполнении МРТ со значительно меньшим количеством вводимого вещества. Это возможно с использованием высокомолекулярных соединений, например, арабиногалактана лиственницы сибирской, обладающего стабилизирующим для наночастиц эффектом.

Материалы и методы

Материалы и методы. Экспериментальные исследования выполнены на 96 беспородных белых крысах-самцах массой тела 180–240 г, которые были поделены на три группы (одну контрольную и две экспериментальные). В качестве экспонируемой субстанции использовался раствор на водной основе, в состав которого входили наночастицы гадолиния, а также наностабилизирующая матрица – природный полисахарид арабиногалактан. Раствор вводился перорально на протяжении 10 дней в двух дозах 500 и 5000 мкг гадолиния на 1 кг массы тела животного. После введения часть животных была выведена из эксперимента (ранний период исследования), оставшаяся часть животных была оставлена на дожитие в течение шести месяцев и составила отдалённый период исследования, а впоследствии также была выведена из эксперимента. В работе применялся комплекс исследований, направленный на определение нейротоксичности, – тест «открытое поле», ЭЭГ-исследование, морфологические и морфометрические методы.

Результаты

Результаты. Структурно-функциональные особенности воздействия нанокомпозита гадолиния на центральную нервную систему выражались в увеличении числа дегенеративно изменённых нейронов при введении раствора в дозе 500 мкг гадолиния на 1 кг массы тела животного в раннем периоде исследования, при этом показатели, отражающие ориентировочно-исследовательскую активность, поведение и показатели ЭЭГ, по сравнению с контролем не изменились.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Воздействие наночастиц гадолиния, инкапсулированного в полисахарид арабиногалактан, изучали на 96 беспородных крысах-самцах, что является достаточным для использования набора методов, определяющих функциональное состояние центральной нервной системы и структурные изменения нервной ткани.

Заключение

Заключение. Подострое воздействие наночастиц гадолиния, инкапсулированных в матрицу арабиногалактана, вызывает структурные изменения нервной ткани, при этом функциональных изменений в работе центральной нервной системы не наблюдалось.

Соблюдение этических стандартов. Работа выполнена в соответствии с протоколом экспериментальных исследований, принципами, изложенными в Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях ETS № 123, ГОСТ 33215–2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур», Recommendations for euthanasia of experimental animals: Part 1, Part 2. На проведение исследований получено разрешение Локального этического комитета (протокол № 8 от 15.12.2023 г.).

Участие авторов

Участие авторов: Новиков М.А., Соседова Л.М. – концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование; Титов Е.А., Вокина В.А. – концепция и дизайн исследования, редактирование; Якимова Н.Л., Панкова А.А., Скрынник А.С., Лизарев А.В. – сбор материала и обработка данных. Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБНУ ВСИМЭИ

Поступила

Поступила: 08.07.2024 / Поступила после доработки: 15.10.2024 / Принята к печати: 19.11.2024 / Опубликована: 17.12.2024

Introduction

Introduction. A promising area of nanotoxicology is the study of the effects of gadolinium nanoparticles on a living organism, which will allow achieving high image contrast when performing MRI with a significantly smaller amount of the injected substance. This is possible using high-molecular compounds, for example, arabinogalactan of Siberian larch, which has a stabilizing effect for nanoparticles.

Materials and methods

Materials and methods. Experimental studies were performed on ninety six mongrel white male rats weighing 180–240 g, divided into 3 groups (one control and two experimental). A water-based solution was used as the exposed substance, which included gadolinium nanoparticles, as well as a nanostabilizing matrix – the natural polysaccharide arabinogalactan. The solution was administered orally for 10 days in two doses – 500 and 5000 mcg of gadolinium per 1 kg of animal body weight. After the introduction, some of the animals were withdrawn from the experiment and made up the early examination period, the remaining part of the animals were left to survive for 6 months and made up the long-term examination period, and subsequently were also withdrawn from the experiment. The work used a set of studies aimed at determining neurotoxicity – the “Open Field” test, EEG examination, morphological and morphometric methods.

Results

Results. The structural and functional features of the effect of gadolinium nanocomposite on the central nervous system were expressed in an increase in the number of degeneratively altered neurons when administered a solution at a dose of 500 mcg of gadolinium per 1 kg of animal body weight in the early period of examination, while indices reflecting approximate research activity, behaviour and EEG indices, compared with the control, did not changed.

Limitations

Limitations. When studying the effects of gadolinium nanoparticles encapsulated in the polysaccharide arabinogalactan on 96 outbred male rats, which is sufficient to use a set of methods to determine the functional state of the central nervous system and structural changes in nervous tissue.

Conclusion

Conclusion. Thus, the subacute effect of gadolinium nanoparticles encapsulated in the arabinogalactan matrix causes structural changes in the nervous tissue, while functional changes in the central nervous system were not observed.

Compliance with ethical standards. The work was carried out in accordance with the protocol of experimental studies, the principles set out in the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes ETS No. 123, GOST 33215–2014 “Guide to the care and maintenance of laboratory animals. Rules for equipping premises and organizing procedures», Recommendations for euthanasia of experimental animals: Part 1, Part 2. Permission to conduct the research was obtained from the Local Ethics Committee (protocol No. 8 dated 15.12.2023).

Contribution

Contribution: Novikov M.A., Sosedova L.M. — study concept and design, writing text, editing; Titov E.A., Vokina V.A. — study concept and design, editing; Yakimova N.L., Pankova A.A., Skrynnik A.S., Lizarev A.V. — data collection and data processing. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement

Acknowledgement. The study was carried out within the framework of the state assignment of the East Siberian Institute of Medical and Ecological Research.

Received

Received: July 8, 2024 / Revised: October 15, 2024 / Accepted: November 19, 2024 / Published: December 17, 2024

наночастицыгадолинийголовной мозгнейротоксичностьповедениеЭЭГморфологиягистологияnanoparticlesgadoliniumbrainneurotoxicitybehaviorEEGmorphologyhistologyReferencesHui F.K., Mullins M. Persistence of gadolinium contrast enhancement in CSF: a possible harbinger of gadolinium neurotoxicity? AJNR Am. J. Neuroradiol. 2009; 30(1): E1. https://doi.org/10.3174/ajnr.A1205Hui F.K., Mullins M. Persistence of gadolinium contrast enhancement in CSF: a possible harbinger of gadolinium neurotoxicity? AJNR Am. J. Neuroradiol. 2009; 30(1): E1. https://doi.org/10.3174/ajnr.A1205Lersy F., Boulouis G., Clément O., Desal H., Anxionnat R., Berge J., et al. Consensus guidelines of the French society of neuroradiology (SFNR) on the use of Gadolinium-based contrast agents (GBCAs) and related MRI protocols in neuroradiology. J. Neuroradiol. 2020; 47(6): 441–9. https://doi.org/10.1016/j.neurad.2020.05.008Lersy F., Boulouis G., Clément O., Desal H., Anxionnat R., Berge J., et al. Consensus guidelines of the French society of neuroradiology (SFNR) on the use of Gadolinium-based contrast agents (GBCAs) and related MRI protocols in neuroradiology. J. Neuroradiol. 2020; 47(6): 441–9. https://doi.org/10.1016/j.neurad.2020.05.008Blasco-Perrin H., Glaser B., Pienkowski M., Peron J.M., Payen J.L. Gadolinium induced recurrent acute pancreatitis. Pancreatology. 2013; 13(1): 88–9. https://doi.org/10.1016/j.pan.2012.12.002Blasco-Perrin H., Glaser B., Pienkowski M., Peron J.M., Payen J.L. Gadolinium induced recurrent acute pancreatitis. Pancreatology. 2013; 13(1): 88–9. https://doi.org/10.1016/j.pan.2012.12.002Akgun H., Gonlusen G., Cartwright J. Jr., Suki W.N., Truong L.D. Are gadolinium-based contrast media nephrotoxic? A renal biopsy study. Arch. Pathol. Lab. Med. 2006; 130(9): 1354–7. https://doi.org/10.5858/2006-130-1354-AGCMNAAkgun H., Gonlusen G., Cartwright J. Jr., Suki W.N., Truong L.D. Are gadolinium-based contrast media nephrotoxic? A renal biopsy study. Arch. Pathol. Lab. Med. 2006; 130(9): 1354–7. https://doi.org/10.5858/2006-130-1354-AGCMNALesnichaya M.V., Aleksandrova G.P., Feoktistova L.P., Sapozhnikov A.N., Fadeeva T.V., Sukhov B.G., et al. Silver-containing nanocomposites based on galactomannan and carrageenan: synthesis, structure, and antimicrobial properties. Russ. Chem. Bull. 2010; 59: 2323–8. https://doi.org/10.1007/s11172-010-0395-6Lesnichaya M.V., Aleksandrova G.P., Feoktistova L.P., Sapozhnikov A.N., Fadeeva T.V., Sukhov B.G., et al. Silver-containing nanocomposites based on galactomannan and carrageenan: synthesis, structure, and antimicrobial properties. Russ. Chem. Bull. 2010; 59: 2323–8. https://doi.org/10.1007/s11172-010-0395-6Novikov M.A., Titov E.A., Sosedova L.M., Rukavishnikov V.S., Vokina V.A., Lakhman O.L. Comparative assessment of silver nanocomposites’ biological effects on the natural and synthetic matrix. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(24): 13257. https://doi.org/10.3390/ijms222413257Novikov M.A., Titov E.A., Sosedova L.M., Rukavishnikov V.S., Vokina V.A., Lakhman O.L. Comparative assessment of silver nanocomposites’ biological effects on the natural and synthetic matrix. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(24): 13257. https://doi.org/10.3390/ijms222413257Babkin V.A. Theoretical and practical development of new drugs for medicine based on larch biomass extracts. Russ. J. Bioorg. Chem. 2015; 41: 679–85. https://doi.org/10.1134/S1068162015070031Babkin V.A. Theoretical and practical development of new drugs for medicine based on larch biomass extracts. Russ. J. Bioorg. Chem. 2015; 41: 679–85. https://doi.org/10.1134/S1068162015070031Сухов Б.Г., Трофимов Б.А. Направленный синтез нанобиокомпозитов с необычным комплексом магнитных, оптических, каталитических и биологически активных свойств. В кн.: Магнитные материалы. Новые технологии. Тезисы докладов VIII Байкальской международной конференции. Иркутск; 2018. https://elibrary.ru/xvwuepSukhov B.G., Trofimov B.A. Directed synthesis of nanocomposites with an unusual complex of magnetic, optical, catalytic and biologically active properties. In: Magnetic Materials. New Technologies. Abstracts of the VIII Baikal International Conference [Magnitnye materialy. Novye tekhnologii. Tezisy dokladov VIII Baikal’skoi mezhdunarodnoi konferentsii]. Irkutsk; 2018. https://elibrary.ru/xvwuep (in Russian)Rukavishnikov V.S., Novikov M.A., Titov E.A., Sosedova L.M., Vokina V.A., Yakimova N.L. Estimation of toxic properties of nanocomposites containing nanoparticles of bismuth, gadolinium, and silver. Trace Elem. Electroly. 2018; 35(4): 203–6. https://doi.org/10.5414/TEX0155408 https://elibrary.ru/yokibnRukavishnikov V.S., Novikov M.A., Titov E.A., Sosedova L.M., Vokina V.A., Yakimova N.L. Estimation of toxic properties of nanocomposites containing nanoparticles of bismuth, gadolinium, and silver. Trace Elem. Electroly. 2018; 35(4): 203–6. https://doi.org/10.5414/TEX0155408 https://elibrary.ru/yokibnKulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikov V.A. Automated measurement of spatial preference in the open field test with transmitted lighting. J. Neurosci. Methods. 2008; 170(2): 345–51. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2008.01.024Kulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikov V.A. Automated measurement of spatial preference in the open field test with transmitted lighting. J. Neurosci. Methods. 2008; 170(2): 345–51. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2008.01.024Gulani V., Calamante F., Shellock F.G., Kanal E., Reeder S.B. Gadolinium deposition in the brain: summary of evidence and recommendations. Lancet Neurol. 2017; 16(7): 564–70. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30158-8Gulani V., Calamante F., Shellock F.G., Kanal E., Reeder S.B. Gadolinium deposition in the brain: summary of evidence and recommendations. Lancet Neurol. 2017; 16(7): 564–70. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30158-8Rogosnitzky M., Branch S. Gadolinium-based contrast agent toxicity: a review of known and proposed mechanisms. Biometals. 2016; 29: 365–76. https://doi.org/10.1007/s10534-016-9931-7Rogosnitzky M., Branch S. Gadolinium-based contrast agent toxicity: a review of known and proposed mechanisms. Biometals. 2016; 29: 365–76. https://doi.org/10.1007/s10534-016-9931-7Соседова Л.М., Титов Е.А., Новиков М.А., Вокина В.А., Рукавишников В.С. Оценка токсических эффектов магнитоконтрастирующего диагностического гадолиний-содержащего нанокомпозита. Гигиена и санитария. 2019; 98(10): 1161–5. https://elibrary.ru/suzsnsSosedova L.M., Titov E.A., Novikov M.A., Vokina V.A., Rukavishnikov V.S. Evaluation of toxic effects of magnetic contrast diagnostic gadolinium-containing nanocomposite. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal). 2019; 98(10): 1161–5. https://elibrary.ru/suzsns (in Russian)Akai H., Miyagawa K., Takahashi K., Mochida-Saito A., Kurokawa K., Takeda H., et al. Effects of gadolinium deposition in the brain on motor or behavioral function: a mouse model. Radiology. 2021; 301(2): 409–16. https://doi.org/10.1148/radiol.2021210892Akai H., Miyagawa K., Takahashi K., Mochida-Saito A., Kurokawa K., Takeda H., et al. Effects of gadolinium deposition in the brain on motor or behavioral function: a mouse model. Radiology. 2021; 301(2): 409–16. https://doi.org/10.1148/radiol.2021210892Ayers-Ringler J., McDonald J.S., Connors M.A., Fisher C.R., Han S., Jakaitis D.R., et al. Neurologic effects of gadolinium retention in the brain after gadolinium-based contrast agent administration. Radiology. 2022; 302(3): 676–83. https://doi.org/10.1148/radiol.210559Ayers-Ringler J., McDonald J.S., Connors M.A., Fisher C.R., Han S., Jakaitis D.R., et al. Neurologic effects of gadolinium retention in the brain after gadolinium-based contrast agent administration. Radiology. 2022; 302(3): 676–83. https://doi.org/10.1148/radiol.210559Титов Е.А., Соседова Л.М., Капустина Е.А., Якимова Н.Л., Новиков М.А., Лисецкая Л.Г. и др. Анализ токсичности нанокомпозита Cu2O, инкапсулированного в полимерную матрицу арабиногалактана. Российские нанотехнологии. 2021; 16(4): 578–84. https://doi.org/10.1134/S1992722321040130 https://elibrary.ru/ubzihoTitov E.A., Sosedova L.M., Kapustina E.A., Yakimova N.L., Novikov M.A., Lisetskaya L.G., et al. Analysis of the toxicity of a Cu2O nanocomposite encapsulated in a polymer matrix of arabinogalactan. Rossiiskie nanotekhnologii. 2021; 16(4): 578–84. https://doi.org/10.1134/S1992722321040130 https://elibrary.ru/ubziho (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.