medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2025-104-2-234-238kxhccdmedlit-4658Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONЭкспрессия маркёра апоптоза caspase-3 при токсическом гепатите, вызванном тетрахлорметаномExpression of the apoptosis marker caspase-3 in toxic hepatitis caused by tetrachloromethane in the liverhttps://orcid.org/0000-0002-1856-3173БайгильдинСамат СагадатовичBaygildinSamat S.

Канд. биол. наук, науч. сотр. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, Россия

e-mail: baigildin.samat@yandex.ru

PhD (Biology), researcher at the Department of toxicology and genetics with experimental clinic of laboratory animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: baigildin.samat@yandex.ru

baigildin.samat@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8798-0846РепинаЭльвира ФаридовнаRepinaElvira F.

Канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, Россия

e-mail: e.f.repina@bk.ru

PhD (Medicine), senior researcher at the Department of toxicology and genetics with experimental clinic of laboratory animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: e.f.repina@bk.ru

e.f.repina@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7957-2399СмолянкинДенис АнатольевичSmolyankinDenis A.

Мл. науч. сотр. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, Россия

e-mail: smolyankin.denis@yandex.ru

Junior researcher at the Department of toxicology and genetics with experimental clinic of laboratory animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: smolyankin.denis@yandex.ru

smolyankin.denis@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2092-1021КудояровЭльдар РенатовичKudoyarovEldar K.

Мл. науч. сотр. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, Россия

e-mail: e.kudoyarov@yandex.ru

Junior researcher at the Department of toxicology and genetics with experimental clinic of laboratory animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: e.kudoyarov@yandex.ru

e.kudoyarov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5596-8180ХуснутдиноваНадежда ЮрьевнаKhusnutdinovaNadezhda Yu.

Науч. сотр. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, Россия

e-mail: h-n-yu@yandex.ru

Researcher at the Department of toxicology and genetics with experimental clinic of laboratory animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: h-n-yu@yandex.ru

h-n-yu@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7309-4990АхмадеевАйдар РинатовичAkhmadeevAidar R.

Мл. науч. сотр. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, Россия

e-mail: dgaar87@gmail.com

Junior researcher at the Department of Toxicology and Genetics with an experimental laboratory animal clinic, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: dgaar87@gmail.com

dgaar87@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0039-6757КаримовДенис ОлеговичKarimovDenis O.

Канд. мед. наук, зав. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, Россия

e-mail: karimovdo@gmail.com

PhD (Medicine), head of the Department of toxicology and genetics with experimental clinic of laboratory animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: karimovdo@gmail.com

karimovdo@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6605-9994ВаловаЯна ВалерьевнаValovaYana V.

Канд. биол. наук, мл. науч. сотр. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, Россия

e-mail: q.juk@ya.ru

PhD (Biology), junior researcher at the Department of toxicology and genetics with experimental clinic of laboratory animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: q.juk@ya.ru

q.juk@ya.ruФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»РоссияUfa Research Institute of Occupational Health and Human EcologyRussian Federation2025070320251042234238Copyright © Байгильдин С.С., Репина Э.Ф., Смолянкин Д.А., Кудояров Э.Р., Хуснутдинова Н.Ю., Ахмадеев А.Р., Каримов Д.О., Валова Я.В., 20252025Байгильдин С.С., Репина Э.Ф., Смолянкин Д.А., Кудояров Э.Р., Хуснутдинова Н.Ю., Ахмадеев А.Р., Каримов Д.О., Валова Я.В.Baygildin S.S., Repina E.F., Smolyankin D.A., Kudoyarov E.K., Khusnutdinova N.Y., Akhmadeev A.R., Karimov D.O., Valova Y.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/4658Введение

Введение. Несмотря на разностороннее изучение в последние годы механизмов токсических поражений печени, эффективных методов лечения до сих пор очень мало. При поражении печени тетрахлорметаном обнаруживается гибель гепатоцитов, в том числе и апоптоз.

Цель исследования – изучение гистологических изменений и иммуногистохимическое исследование экспрессии маркёра апоптоза caspase-3 на модели токсического поражения, вызванного тетрахлорметаном, при коррекции гепатопротекторами.

Материалы и методы

Материалы и методы. В эксперименте использовали 45 крыс, разделённых на 9 групп. В качестве токсиканта использовали масляный раствор CCl4 для каждой группы крыс за исключением отрицательного контроля. Корректирующее воздействие на моделях острого поражения печени, вызванного однократным введением CCl4, проводили с использованием препаратов «Гептор», «Мексидол» и оксиметилурацила. Коррекцию проводили дважды (вывод из эксперимента через 24 ч) и четырёхкратно (вывод из эксперимента через 72 ч). Ткани печени были подвергнуты стандартной гистологической обработке с окраской гематоксилин-эозином и иммуногистохимическому исследованию на caspase-3. Количество caspase-3-позитивных клеток оценивали с помощью предварительно обученной модели глубокого обучения YOLOv5.

Результаты

Результаты. Через 24 ч интоксикации статистически значимых различий по количеству caspase-3-положительных клеток на микрофотографии в опытных группах не обнаружено (p = 0,087). Через 72 ч введения тетрахлорметана между группами были обнаружены статистически значимые различия (p = 0,02). Множественное сравнение показало присутствие статистически значимых различий между группами отрицательного контроля и положительного контроля (p = 0,0076), а также между группой положительного контроля и группой, скорректированной оксиметилурацилом (p = 0,0254).

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Ограничения исследования заключаются в оценке гистологических изменений и экспрессии маркёра апоптоза caspase-3 только через 24 и 72 ч после интоксикации без проведения долгосрочных исследований, в использовании относительно небольшого количества животных (45 крыс) и применении только стандартных гистологических методов, иммуногистохимического анализа и метода глубокого обучения.

Заключение

Заключение. Через 72 ч группы положительного и отрицательного контроля отличались между собой, что указывает на усиление процессов апоптоза после введения тетрахлорметана, а группа с коррекцией оксиметилурацилом демонстрировала меньшее количество caspase-3-позитивных клеток по сравнению с группой положительного контроля, что свидетельствует о гепатопротекторном эффекте этого препарата.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено биоэтической комиссией ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», проведено в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS N 123), директивой Европейского парламента и Совета Европейского союза 2010/63/EC от 22.09.2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей.

Участие авторов

Участие авторов: Байгильдин С.С. – сбор и обработка материала, написание текста; Репина Э.Ф., Каримов Д.О. – концепция и дизайн исследования, редактирование; Смолянкин Д.А., Хуснутдинова Н.Ю., Ахмадеев А.Р. – сбор и обработка материала; Кудояров Э.Р., Валова Я.В. – сбор и обработка материала, статистическая обработка. Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех её частей.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование

Финансирование. Работа проведена за счёт средств субсидии на выполнение государственного задания в рамках отраслевой научно-исследовательской программы Роспотребнадзора «Гигиеническое научное обоснование минимизации рисков здоровью населения России» на 2016–2020 годы по теме 3.5, № гос. регистрации АААА-А16-116022610045-4. Синтез композиции 5-гидрокси-6-метилурацила выполнен в соответствии с планом научно-исследовательских работ УфИХ УФИЦ РАН (№ гос. регистрации АААА-А19-119011790021-4).

Поступила

Поступила: 13.03.2024 / Поступила после доработки: 26.04.2024 / Принята к печати: 02.10.2024 / Опубликована: 07.03.2025

Introduction

Introduction. Despite significant attention to the study of the mechanisms of toxic liver damage in recent years, there are still very few effective treatment methods. Liver damage caused by carbon tetrachloride results in hepatocyte death, including apoptosis.

The purpose of the study was to study histological changes and immunohistochemical investigation of the expression of the apoptosis marker caspase-3 in a model of toxic liver injury induced by CCl4 with hepatoprotective correction.

Materials and methods

Materials and methods. The experiment involved forty five rats divided into 9 groups. CCl4 oil solution was used as the toxicant for each rat group except the negative control groups. Hepatoprotective correction was performed using “Heptor”, “Mexidol”, and Oxymethyluracil. Correction was carried out twice (sacrifice after 24 hours) and four times (sacrifice after 72 hours) following a single CCl4 injection. Liver tissues underwent standard histological processing with hematoxylin-eosin staining and immunohistochemical analysis for caspase-3. The number of caspase-3-positive cells was evaluated using a pre-trained YOLOv5 deep learning model.

Results

Results. After 24 hours of intoxication, no statistically significant differences in the number of caspase-3-positive cells on microphotographs were found in the experimental groups (p=0.087). However, after 72 hours of CCl4 administration, statistically significant differences were observed between the groups (p=0.020). Multiple comparisons showed statistically significant differences between the negative control and positive control groups (p=0.0076), as well as between the positive control group and the group corrected with Oxymethyluracil (p=0.0254).

Limitations

Limitations. The limitations of the study include the evaluation of histological changes and the expression of the apoptosis marker caspase-3 only at 24 and 72 hours after intoxication without long-term studies, the use of a relatively small number of animals (45 rats), and the reliance solely on standard histological methods, immunohistochemical analysis, and deep learning techniques.

Conclusion

Conclusion: After 72 hours, the positive and negative control groups differed from each other, indicating an exacerbation of apoptosis processes after CCl4 administration. The group corrected with Oxymethyluracil demonstrated fewer caspase-3-positive cells compared to the positive control group, suggesting the hepatoprotective effect of this drug.

Compliance with ethical standards. The study was approved by the Bioethical Commission of the Ufa Research Institute of Occupational Medicine and Human Ecology, conducted in accordance with the European Covention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experiments or for Other Scientific Purposes (ETS N 123), Directive of the European Parliament and the Council of the Eurpean Union 2010/63 /EC of 22.09.2010 on the protection of animals used for scientific purposes.

Contribution

Contribution: Baygildin S.S. – collection and processing of material, writing a text; Repina E.F., Karimov D.O. – the concept and design of the study, editing; Smolyankin D.A., Khusnutdinova N.Yu., Akhmadeev A.R. – collection and processing of material; Kudoyarov E.R., Valova Ya.V. – collection and processing of material, statistical processing. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement

Acknowledgement. The work was carried out at the expense of subsidies for the implementation of a state task within the framework of the sectoral research program of Rospotrebnadzor “Hygienic scientific substantiation of minimizing risks to the health of the population of Russia” for 2016–2020 on topic 3.5, state no. registration AAAA-A16-116022610045-4. The synthesis of the 5-hydroxy-6-methyluracil composition was carried out in accordance with the research plan of the Ufa Institute of Chemistry of the Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences (State Registration No. AAAA-A19-119011790021-4).

Received

Received: March 13, 2024 / Revised: April 26, 2024 / Accepted: October 2, 2024 / Published: March 7, 2025

иммуногистохимиятоксический гепатитантиоксидантыкомпьютерное зрениеглубокое обучениеcaspase-3immunohistochemistrytoxic hepatitisantioxidantscomputer visiondeep learningcaspase-3ReferencesZhao J., He B., Zhang S., Huang W., Li X. Ginsenoside Rg1 alleviates acute liver injury through the induction of autophagy and suppressing NF-κB/NLRP3 inflammasome signaling pathway. Int. J. Med. Sci. 2021; 18(6): 1382–9. https://doi.org/10.7150/ijms.50919Zhao J., He B., Zhang S., Huang W., Li X. Ginsenoside Rg1 alleviates acute liver injury through the induction of autophagy and suppressing NF-κB/NLRP3 inflammasome signaling pathway. Int. J. Med. Sci. 2021; 18(6): 1382–9. https://doi.org/10.7150/ijms.50919Mihajlovic M., Vinken M. Mitochondria as the target of hepatotoxicity and drug-induced liver injury: molecular mechanisms and detection methods. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(6): 3315. https://doi.org/10.3390/ijms23063315Mihajlovic M., Vinken M. Mitochondria as the target of hepatotoxicity and drug-induced liver injury: molecular mechanisms and detection methods. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(6): 3315. https://doi.org/10.3390/ijms23063315Ajoolabady A., Kaplowitz N., Lebeaupin C., Kroemer G., Kaufman R.J., Malhi H., et al. Endoplasmic reticulum stress in liver diseases. Hepatology. 2023; 77(2): 619–39. https://doi.org/10.1002/hep.32562Ajoolabady A., Kaplowitz N., Lebeaupin C., Kroemer G., Kaufman R.J., Malhi H., et al. Endoplasmic reticulum stress in liver diseases. Hepatology. 2023; 77(2): 619–39. https://doi.org/10.1002/hep.32562Liu H., Wang Z., Nowicki M.J. Caspase-12 mediates carbon tetrachloride-induced hepatocyte apoptosis in mice. World J. Gastroenterol. 2014; 20(48): 18189–98. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i48.18189Liu H., Wang Z., Nowicki M.J. Caspase-12 mediates carbon tetrachloride-induced hepatocyte apoptosis in mice. World J. Gastroenterol. 2014; 20(48): 18189–98. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i48.18189Chang S.N., Kim S.H., Dey D.K., Park S.M., Nasif O., Bajpai V.K., et al. 5-O-demethylnobiletin alleviates CCl4-induced acute liver injury by equilibrating ROS-mediated apoptosis and autophagy induction. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(3): 1083. https://doi.org/10.3390/ijms22031083Chang S.N., Kim S.H., Dey D.K., Park S.M., Nasif O., Bajpai V.K., et al. 5-O-demethylnobiletin alleviates CCl4-induced acute liver injury by equilibrating ROS-mediated apoptosis and autophagy induction. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(3): 1083. https://doi.org/10.3390/ijms22031083Nazhvani F.D., Haghani I., Nazhvani S.D., Namazi F., Ghaderi A. Regenerative effect of mesenteric fat stem cells on ccl4-induced liver cirrhosis, an experimental study. Ann. Med. Surg. (Lond.). 2020; 60: 135–9. https://doi.org/10.1016/j.amsu.2020.10.045Nazhvani F.D., Haghani I., Nazhvani S.D., Namazi F., Ghaderi A. Regenerative effect of mesenteric fat stem cells on ccl4-induced liver cirrhosis, an experimental study. Ann. Med. Surg. (Lond.). 2020; 60: 135–9. https://doi.org/10.1016/j.amsu.2020.10.045Munakarmi S., Chand L., Shin H.B., Jang K.Y., Jeong Y.J. Indole-3-carbinol derivative DIM mitigates carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice by inhibiting inflammatory response, apoptosis and regulating oxidative stress. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(6): 2048. https://doi.org/10.3390/ijms21062048Munakarmi S., Chand L., Shin H.B., Jang K.Y., Jeong Y.J. Indole-3-carbinol derivative DIM mitigates carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice by inhibiting inflammatory response, apoptosis and regulating oxidative stress. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(6): 2048. https://doi.org/10.3390/ijms21062048Hamid M., Abdulrahim Y., Abdelnasir A., Khalid M., Mohammedsalih K.M., Omer N.A., et al. Protective effect of gum Arabic on liver oxidative stress, inflammation and apoptosis induced by CCl4 in vivo. EAS J. Nurs. Midwif. 2021; 3(1): 27–3.Hamid M., Abdulrahim Y., Abdelnasir A., Khalid M., Mohammedsalih K.M., Omer N.A., et al. Protective effect of gum Arabic on liver oxidative stress, inflammation and apoptosis induced by CCl4 in vivo. EAS J. Nurs. Midwif. 2021; 3(1): 27–3.Guo M., Lu B., Gan J., Wang S., Jiang X., Li H. Apoptosis detection: a purpose-dependent approach selection. Cell Cycle. 2021; 20(11): 1033–40. https://doi.org/10.1080/15384101.2021.1919830Guo M., Lu B., Gan J., Wang S., Jiang X., Li H. Apoptosis detection: a purpose-dependent approach selection. Cell Cycle. 2021; 20(11): 1033–40. https://doi.org/10.1080/15384101.2021.1919830Ouyang Z., Yang B., Yi J., Zhu S., Lu S., Liu Y., et al. Exposure to Fluoride induces apoptosis in liver of ducks by regulating Cyt-C/Caspase 3/9 signaling pathway. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2021; 224: 112662. https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2021.112662Ouyang Z., Yang B., Yi J., Zhu S., Lu S., Liu Y., et al. Exposure to Fluoride induces apoptosis in liver of ducks by regulating Cyt-C/Caspase 3/9 signaling pathway. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2021; 224: 112662. https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2021.112662Nomier Y.A., Alshahrani S., Elsabahy M., Asaad G.F., Hassan A., El-Dakroury W.A. Ameliorative effect of chitosan nanoparticles against carbon tetrachloride-induced nephrotoxicity in Wistar rats. Pharm. Biol. 2022; 60(1): 2134–44. https://doi.org/10.1080/13880209.2022.2136208Nomier Y.A., Alshahrani S., Elsabahy M., Asaad G.F., Hassan A., El-Dakroury W.A. Ameliorative effect of chitosan nanoparticles against carbon tetrachloride-induced nephrotoxicity in Wistar rats. Pharm. Biol. 2022; 60(1): 2134–44. https://doi.org/10.1080/13880209.2022.2136208Khodavirdipour A., Piri M., Jabbari S., Keshavarzi S., Safaralizadeh R., Alikhani M.Y. Apoptosis detection methods in diagnosis of cancer and their potential role in treatment: advantages and disadvantages: a review. J. Gastrointest. Cancer. 2021; 52(2): 422–30. https://doi.org/10.1007/s12029-020-00576-9Khodavirdipour A., Piri M., Jabbari S., Keshavarzi S., Safaralizadeh R., Alikhani M.Y. Apoptosis detection methods in diagnosis of cancer and their potential role in treatment: advantages and disadvantages: a review. J. Gastrointest. Cancer. 2021; 52(2): 422–30. https://doi.org/10.1007/s12029-020-00576-9Li L., Lan Y., Wang F., Gao T. Linarin protects against CCl4-induced acute liver injury via activating autophagy and inhibiting the inflammatory response: involving the TLR4/MAPK/Nrf2 pathway. Drug Des. Devel. Ther. 2023; 17: 3589–604. https://doi.org/10.2147/dddt.s433591Li L., Lan Y., Wang F., Gao T. Linarin protects against CCl4-induced acute liver injury via activating autophagy and inhibiting the inflammatory response: involving the TLR4/MAPK/Nrf2 pathway. Drug Des. Devel. Ther. 2023; 17: 3589–604. https://doi.org/10.2147/dddt.s433591Lamia S.S., Emran T., Rikta J.K., Chowdhury N.I., Sarker M., Jain P., et al. Coenzyme Q10 and silymarin reduce CCl4-induced oxidative stress and liver and kidney injury in ovariectomized rats-implications for protective therapy in chronic liver and kidney diseases. Pathophysiology. 2021; 28(1): 50–63. https://doi.org/10.3390/pathophysiology28010005Lamia S.S., Emran T., Rikta J.K., Chowdhury N.I., Sarker M., Jain P., et al. Coenzyme Q10 and silymarin reduce CCl4-induced oxidative stress and liver and kidney injury in ovariectomized rats-implications for protective therapy in chronic liver and kidney diseases. Pathophysiology. 2021; 28(1): 50–63. https://doi.org/10.3390/pathophysiology28010005Zhao T., Yu Z., Zhou L., Wang X., Hui Y., Mao L., et al. Regulating Nrf2-GPx4 axis by bicyclol can prevent ferroptosis in carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice. Cell Death Discov. 2022; 8(1): 380. https://doi.org/10.1038/s41420-022-01173-4Zhao T., Yu Z., Zhou L., Wang X., Hui Y., Mao L., et al. Regulating Nrf2-GPx4 axis by bicyclol can prevent ferroptosis in carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice. Cell Death Discov. 2022; 8(1): 380. https://doi.org/10.1038/s41420-022-01173-4Тимашева Г.В., Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Смолянкин Д.А., Хуснутдинова Н.Ю., Байгильдин С.С. Экспериментальная оценка эффективности применения оксиметилурацила при остром токсическом поражении печени. Медицина труда и экология человека. 2020; (4): 79–86. https://doi.org/10.24412/2411-3794-2020-10411 https://elibrary.ru/ebqurhTimasheva G.V., Repina E.F., Karimov D.O., Smolyankin D.A., Khusnutdinova N.Y., Baigildin S.S. Experimental estimation of the efficiency of oxymethyluracil in acute toxic liver damage. Meditsina truda i ekologiya cheloveka. 2020; (4): 79–86. https://doi.org/10.24412/2411-3794-2020-10411 https://elibrary.ru/ebqurh (in Russian)Репина Э.Ф., Каримов Д.О. Опыт изучения новых комплексных соединений, обладающих антигипоксическими свойствами, и их использование для коррекции токсических повреждений печени. Медицина труда и экология человека. 2020; (4): 71–8. https://doi.org/10.24412/2411-3794-2020-10410 https://elibrary.ru/ycvmyuRepina E.F., Karimov D.O. Experience of studying new complex compounds with antihypoxic properties and their use for correcting toxic liver damage. Meditsina truda i ekologiya cheloveka. 2020; (4): 71–8. https://doi.org/10.24412/2411-3794-2020-10410 https://elibrary.ru/ycvmyu (in Russian)Kalashnikova S.A., Goryachev A.N., Novochadov V.V., Shchyogolev A.I. Thyroid modulation of TNF-dependent apoptosis and formation of chronic liver disease in endogenous intoxication in rats. Bull. Exp. Biol. Med. 2009; 147(2): 240–4. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0484-4Kalashnikova S.A., Goryachev A.N., Novochadov V.V., Shchyogolev A.I. Thyroid modulation of TNF-dependent apoptosis and formation of chronic liver disease in endogenous intoxication in rats. Bull. Exp. Biol. Med. 2009; 147(2): 240–4. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0484-4Li Y., Zhu J., Yu Z., Zhai F., Li H., Jin X. Regulation of apoptosis by ubiquitination in liver cancer. Am. J. Cancer Res. 2023; 13(10): 4832–71.Li Y., Zhu J., Yu Z., Zhai F., Li H., Jin X. Regulation of apoptosis by ubiquitination in liver cancer. Am. J. Cancer Res. 2023; 13(10): 4832–71.Sitte Z.R., DiProspero T.J., Lockett M.R. Evaluating the impact of physiologically relevant oxygen tensions on drug metabolism in 3D hepatocyte cultures in paper scaffolds. Curr. Protoc. 2023; 3(2): e662. https://doi.org/10.1002/cpz1.662Sitte Z.R., DiProspero T.J., Lockett M.R. Evaluating the impact of physiologically relevant oxygen tensions on drug metabolism in 3D hepatocyte cultures in paper scaffolds. Curr. Protoc. 2023; 3(2): e662. https://doi.org/10.1002/cpz1.662Родина А.С., Дуданова О.П., Шубина М.Э., Курбатова И.В., Топчиева Л.В. Апоптоз печеночных клеток при алкогольной болезни печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; (8): 48–52. https://elibrary.ru/oydogcRodina A.S., Dudanova O.P., Shubina M.E., Kurbatova I.V., Topchieva L.V. The liver cell apoptosis in alcoholic liver disease. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2019; (8): 48–52. https://elibrary.ru/oydogc (in Russian)Bi Y., Liu S., Qin X., Abudureyimu M., Wang L., Zou R., et al. FUNDC1 interacts with GPx4 to govern hepatic ferroptosis and fibrotic injury through a mitophagy-dependent manner. J. Adv. Res. 2024; 55: 45–60. https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.02.012Bi Y., Liu S., Qin X., Abudureyimu M., Wang L., Zou R., et al. FUNDC1 interacts with GPx4 to govern hepatic ferroptosis and fibrotic injury through a mitophagy-dependent manner. J. Adv. Res. 2024; 55: 45–60. https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.02.012Ma C., Han L., Wu J., Tang F., Deng Q., He T., et al. MSCs cell fates in murine acute liver injury and chronic liver fibrosis induced by carbon tetrachloride. Drug Metab. Dispos. 2022; 50(10): 1352–60. https://doi.org/10.1124/dmd.122.000958Ma C., Han L., Wu J., Tang F., Deng Q., He T., et al. MSCs cell fates in murine acute liver injury and chronic liver fibrosis induced by carbon tetrachloride. Drug Metab. Dispos. 2022; 50(10): 1352–60. https://doi.org/10.1124/dmd.122.000958

The authors declare that there are no conflicts of interest present.