medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2025-104-5-655-662eqatnxmedlit-4935Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONГепатотоксичность парацетамола на фоне хронического стресса: морфология и активность генов антиоксидантной системы у крысParacetamol hepatotoxicity against the background of chronic stress: morphology and antioxidant gene activity in ratshttps://orcid.org/0000-0002-7321-0864ГизатуллинаАлина АнваровнаGizatullinaAlina A.

Мл. науч. сотр. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека», Уфа, Россия

e-mail: alinagisa@yandex.ru

Junior Researcher at the Department of Toxicology and Genetics with an Experimental Clinic for Laboratory Animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: alinagisa@yandex.ru

alinagisa@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0039-6757КаримовДенис ОлеговичKarimovDenis O.

Канд. мед. наук, зав. отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека», Уфа, Россия; вед. науч. сотр. отд.ел исследований общественного здоровья, ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко», Москва, Россия

e-mail: karimovdo@gmail.com

PhD (Medicine), Head of the Department of Toxicology and Genetics with an Experimental Clinic for Laboratory Animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation, Leading Researcher, Public Health Research Department, N.A. Semashko National Research Institute of Public Health, Moscow, 105064, Russian Federation

e-mail: karimovdo@gmail.com

karimovdo@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1236-8246ЯкуповаТатьяна ГеоргиевнаYakupovaTatyana G.

Мл. науч. сотр. лаб. генетики отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека», Уфа, Россия

e-mail: tanya.kutlina.92@mail.ru

Junior Researcher at the Genetics Laboratory, Department of Toxicology and Genetics with an Experimental Clinic for Laboratory Animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: tanya.kutlina.92@mail.ru 

tanya.kutlina.92@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2677-0479РябоваЮлия ВладимировнаRyabovaYulia V.

Канд. мед. наук, зав. лаб. токсикологии отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека», Уфа, Россия

e-mail: ryabovaiuvl@gmail.com

PhD (Medicine), Head of the Toxicology Laboratory, Department of Toxicology and Genetics with an Experimental Clinic for Laboratory Animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: ryabovaiuvl@gmail.com

ryabovaiuvl@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6605-9994ВаловаЯна ВалерьевнаValovaYana V.

Канд. биол. наук, зав. лаб. генетики отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека», Уфа, Россия

e-mail: Q.juk@yandex.ru

PhD (Biology), Head of the Genetics Laboratory, Department of Toxicology and Genetics with an Experimental Clinic for Laboratory Animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: Q.juk@yandex.ru

Q.juk@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2092-1021КудояровЭльдар РенатовичKudoyarovEldar R.

Мл. науч. сотр. лаб. генетики отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека», Уфа, Россия

e-mail: ekudoyarov@gmail.com

Junior Researcher at the Genetics Laboratory, Department of Toxicology and Genetics with an Experimental Clinic for Laboratory Animals, Ufa Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Ufa, Russian Federation

e-mail: ekudoyarov@gmail.com

ekudoyarov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7957-2399СмолянкинДенис АнатольевичSmolyankinDenis A.

Мл. науч. сотр. лаб. токсикологии отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека», Уфа, Россия

e-mail: smolyankin.denis@yandex.ru

Junior Researcher, Toxicology Laboratory, Department of Toxicology and Genetics with Experimental Clinic of Laboratory Animals, Ufa Research Institute of Occupational Medicine and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: smolyankin.denis@yandex.ru 

smolyankin.denis@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5596-8180ХуснутдиноваНадежда ЮрьевнаKhusnutdinovaNadezhda Yu.

Науч. сотр. лаб. токсикологии отд. токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека», Уфа, Россия

e-mail: h-n-yu@yandex.ru

Researcher of the Toxicology laboratory of the toxicology and genetics department with the experimental clinic of laboratory animals of the Ufa Research Institute of Occupational Medicine and Human Ecology, Ufa, 450106, Russian Federation

e-mail: h-n-yu@yandex.ru

h-n-yu@yandex.ruФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»Russian FederationФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»; ФГБУН «Национальный научно-исследовательский институт общественного здоровья имени Н.А. Семашко»Russian Federation2025270620251045655662Copyright © Гизатуллина А.А., Каримов Д.О., Якупова Т.Г., Рябова Ю.В., Валова Я.В., Кудояров Э.Р., Смолянкин Д.А., Хуснутдинова Н.Ю., 20252025Гизатуллина А.А., Каримов Д.О., Якупова Т.Г., Рябова Ю.В., Валова Я.В., Кудояров Э.Р., Смолянкин Д.А., Хуснутдинова Н.Ю.Gizatullina A.A., Karimov D.O., Yakupova T.G., Ryabova Y.V., Valova Y.V., Kudoyarov E.R., Smolyankin D.A., Khusnutdinova N.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/4935Введение

Введение. Исследование посвящено изучению влияния хронического стресса на гепатотоксическое действие парацетамола. Парацетамол, широко используемый как анальгетик и антипиретик, при передозировке может оказать токсическое воздействие на печень, связанное с образованием активных форм кислорода и развитием окислительного стресса. Антиоксидантные механизмы защиты организма включают ключевые гены, такие как Hmox1, Sod1 и Nqo1, которые регулируют окислительно-восстановительный баланс. Хронический стресс снижает уровень глутатиона, что усиливает уязвимость печени к токсическим воздействиям.

Цель работы – оценка токсичности парацетамола при одновременном воздействии хронического стресса для разработки новых профилактических подходов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Эксперимент проведён на белых аутбредных крысах (четыре группы, по шесть самцов и шесть самок в каждой), которым вводили парацетамол (1000 мг/кг) и моделировали хронический стресс. Проведены морфологические, биохимические и генетические исследования, определён весовой коэффициент печени.

Результаты

Результаты. У самцов весовой коэффициент печени варьировался: минимальное значение (25,02) зафиксировано в группе «Стресс», максимальное (32,27) – в контрольной группе (p = 0,001). У самок в группе «Стресс» он составил 34,77, что ниже по сравнению с группами «Парацетамол» (39,21; p = 0,017) и «Парацетамол + Стресс» (39,24; p = 0,026). Гистоморфологический анализ выявил признаки некроза и воспаления при сочетанном воздействии. Генетический анализ показал увеличение экспрессии гена Sod1 у самцов в группе «Стресс» (p = 0,001) и наивысший уровень Nqo1 в группе с сочетанным воздействием факторов. Биохимические изменения выражались в снижении уровней АСТ и АЛТ при одновременном воздействии на животных стресса и парацетамола.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Для эксперимента были использованы лабораторные животные одного биологического вида, токсикант применяли только в одной концентрации.

Заключение

Заключение. Полученные результаты показали необходимость дальнейшего изучения взаимодействия хронического стресса и токсических факторов для разработки профилактических мер.

Соблюдение этических стандартов. Протокол заседания биоэтической комиссии ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека» № 01-02 от 08.02.2024 г. Животные на протяжении всего исследования находились в стандартных условиях с двенадцатичасовым искусственным освещением в дневное время, уровнем влажности 30–70% и температурой воздуха плюс 20–25 °С. Манипуляции с животными проводили в полном соответствии с нормативными документами, в том числе с «Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей» (Strasbourg, 1986).

Участие авторов

Участие авторов: Гизатуллина А.А. – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста; Каримов Д.О. – концепция и дизайн исследования, статистическая обработка; Якупова Т.Г., Рябова Ю.В., Кудояров Э.Р., Хуснутдинова Н.Ю. – сбор и обработка материала; Валова Я.В. – сбор и обработка материала, статистическая обработка; Смолянкин Д.А. – редактирование. Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Финансирование

Финансирование. Отраслевая научно-исследовательская программа Роспотребнадзора на 2021–2025 гг. «Научное обоснование национальной системы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия, управления рисками здоровью и повышения качества жизни населения России», тема 6.9.1.2 «Изучение воздействия химического производственного фактора в условиях хронического стресса» № НИОКТР И124021200153–3.

Поступила

Поступила: 30.01.2025 / Поступила после доработки: 05.03.2025 / Принята к печати: 26.03.2025 / Опубликована: 27.06.2025

Introduction

Introduction. The study is devoted to the investigation of the effect of chronic stress on the toxic effect of paracetamol on the liver in rats. Paracetamol, widely used as an analgesic and antipyretic, can cause hepatotoxicity associated with the formation of reactive oxygen species and the development of oxidative stress when overdosed. Antioxidant mechanisms of the body’s defense include key genes such as Hmox1, Sod1, and Nqo1, which regulate the redox balance. Chronic stress reduces glutathione levels, which increases the vulnerability of the liver to toxic effects.

The purpose of the work is to assess the toxicity of paracetamol in rats under the influence of chronic stress to develop new preventive approaches.

Materials and methods

Materials and methods. The experiment involved four groups of white outbred rats (6 males and 6 females), which were administered paracetamol (1000 mg/kg) and modelled chronic stress.

Results

Results. Morphological, biochemical, and genetic analyses were performed, and the liver weight coefficient was detected. In males, the liver weight coefficient varied: the minimum value (25.02) was recorded in the Stress group, the maximum (32.27) in the control group (p=0.001). In females in the «Stress» group, it was 34.77, which is lower compared to the «Paracetamol» (39.21; p=0.017) and «Paracetamol+Stress» (39.24; p=0.026) groups. Histomorphological analysis revealed signs of necrosis and inflammation with combined exposure. Genetic analysis showed an increase in Sod1 gene expression in males in the «Stress» group (p=0.001) and the highest Nqo1 level in the group with combined exposure to factors. Biochemical changes included decreased AST and ALT levels under stress and paracetamol.

Limitations

Limitations. For the experiment, laboratory animals of one biological species were used, and the toxicant was used in the only one concentration.

Conclusion

Conclusion. The obtained results highlight the need for further study of the interaction of chronic stress and toxic factors for the development of preventive measures.

Compliance with ethical standards. The study protocol was approved by the local ethics committee of the Ufa Research Institute of Occupational Medicine and Human Ecology (Approval No. 01-02 from 08.02.2024). Throughout the study, the animals were kept in standard conditions with 12-hour artificial lighting during the daytime, a relatively constant level of humidity (30–70%) and an air temperature of 20–25 °C. All animal manipulations were carried out in strict compliance with the rules prescribed in the basic regulatory documents, including the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes (Strasbourg, 1986) and the Helsinki Declaration on the Humane Treatment of Animals.

Contribution

Contribution: Gizatullina A.A. – study concept and design, collection and processing of material, statistical processing, writing the text; Karimov D.O. – study concept and design, statistical processing; Yakupova T.G., Ryabova Yu.V., Kudoyarov E.R., Khusnutdinova N.Yu. – collection and processing of material; Valova Ya.V. – collection and processing of material, statistical processing; Smolyankin D.A. – editing. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Funding

Funding. Industry research program of the Federal Service for Supervision in Protection of the Rights of Consumer and Man Wellbeing (Rospotrebnadzor) for 2021–2025 “Scientific substantiation of the national system for ensuring sanitary and epidemiological welfare, managing health risks and improving the quality of life of the population of Russia”, on the topic: 6.9.1.2 “Study of the impact of chemical production factors under conditions of chronic stress” No. NIOKTR I124021200153-3.

Received

Received: January 30, 2025 / Revised: March 5, 2025 / Accepted: March 26, 2025 / Published: June 27, 2025

парацетамолхронический стрессгены оксидативного стрессабиохимияморфологияпеченьвесовой коэффициент печеникрысыparacetamolchronic stressoxidative stress genesbiochemistrymorphologyliverliver weight coefficientratsReferencesКоваленко Л.А., Ипатова М.Г., Долгинов Д.М., Афуков И.И. Острое отравление парацетамолом (ацетаминофеном) у детей. Эффективная фармакотерапия. 2018; (32): 14–8. https://elibrary.ru/sjvpctKovalenko L.A., Ipatova M.G., Dolginov D.M., Afukov I.I. Acute paracetamol (acetaminophen) poisoning in children. Effektivnaya farmakoterapiya. 2018; (32): 14–8. https://elibrary.ru/sjvpct (in Russian)Chidiac A.S., Buckley N.A., Noghrehchi F., Cairns R. Paracetamol (acetaminophen) overdose and hepatotoxicity: mechanism, treatment, prevention measures, and estimates of burden of disease. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2023; 19(5): 297–317. https://doi.org/10.1080/17425255.2023.2223959Chidiac A.S., Buckley N.A., Noghrehchi F., Cairns R. Paracetamol (acetaminophen) overdose and hepatotoxicity: mechanism, treatment, prevention measures, and estimates of burden of disease. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2023; 19(5): 297–317. https://doi.org/10.1080/17425255.2023.2223959Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К., Маевская М.В., Кондрашина Э.А. и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019; 29(1): 101–31. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131 https://elibrary.ru/zerhtfIvashkin V.T., Baranovsky A.Yu., Raikhelson K.L., Palgova L.K., Maevskaya M.V., Kondrashina E.A., et al. Drug-induced liver injuries (clinical guidelines for physicians). Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2019; 29(1): 101–31. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131 https://elibrary.ru/zerhtf (in Russian)Minsart C., Liefferinckx C., Lemmers A., Dressen C., Quertinmont E., Leclercq I., et al. New insights in acetaminophen toxicity: HMGB1 contributes by itself to amplify hepatocyte necrosis in vitro through the TLR4-TRIF-RIPK3 axis. Sci. Rep. 2020; 10(1): 5557. https://doi.org/10.1038/s41598-020-61270-1Minsart C., Liefferinckx C., Lemmers A., Dressen C., Quertinmont E., Leclercq I., et al. New insights in acetaminophen toxicity: HMGB1 contributes by itself to amplify hepatocyte necrosis in vitro through the TLR4-TRIF-RIPK3 axis. Sci. Rep. 2020; 10(1): 5557. https://doi.org/10.1038/s41598-020-61270-1Крылов Д.П., Родимова С.А., Карабут М.М., Кузнецова Д.С. Экспериментальные модели для изучения структурно-функционального состояния патологически измененной печени (обзор). Современные технологии в медицине. 2023; 15(4): 65. https://doi.org/10.17691/stm2023.15.4.06Krylov D.P., Rodimova S.A., Karabut M.M., Kuznetsova D.S. Experimental models for studying structural and functional state of the pathological liver (review). Sovremennye tekhnologii v meditsine. 2023; 15(4): 65–82. https://doi.org/10.17691/stm2023.15.4.06 (in Russian)Du K., Ramachandran A., Jaeschke H. Oxidative stress during acetaminophen hepatotoxicity: Sources, pathophysiological role and therapeutic potential. Redox. Biol. 2016; 10: 148–56. https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.10.001Du K., Ramachandran A., Jaeschke H. Oxidative stress during acetaminophen hepatotoxicity: Sources, pathophysiological role and therapeutic potential. Redox. Biol. 2016; 10: 148–56. https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.10.001Променашева Т.Е., Колесниченко Л.С., Козлова Н.М. Роль оксидативного стресса и системы глутатиона в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2014; (5): 80–3. https://elibrary.ru/tmencjPromenasheva T.E., Kolesnichenko L.S., Kozlova N.M. Role of oxidative stress and glutathione system in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Byulleten’ Vostochno-Sibirskogo nauchnogo tsentra Sibirskogo otdeleniya Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2014; (5): 80–3. https://elibrary.ru/tmencj (in Russian)Vairetti M., Di Pasqua L.G., Cagna M., Richelmi P., Ferrigno A., Berardo C. Changes in glutathione content in liver diseases: an update. Antioxidants (Basel). 2021; 10(3): 364. https://doi.org/10.3390/antiox10030364Vairetti M., Di Pasqua L.G., Cagna M., Richelmi P., Ferrigno A., Berardo C. Changes in glutathione content in liver diseases: an update. Antioxidants (Basel). 2021; 10(3): 364. https://doi.org/10.3390/antiox10030364Тимашева Г.В., Байгильдин С.С., Бакиров А.Б., Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Хуснутдинова Н.Ю. и др. Морфологические изменения в печени экспериментальных животных на ранних сроках после коррекции воздействия высоких доз парацетамола. Токсикологический вестник. 2022; 30(1): 21–8. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2022-30-1-21-28 https://elibrary.ru/lkoafiTimasheva G.V., Baygildin S.S., Bakirov A.B., Repina E.F., Karimov D.O., Khusnutdinova N.Yu., et al. Morphological changes in the liver of experimental animals in the early stages after correction of exposure to high doses of paracetamol. Toksikologicheskii vestnik. 2022; 30(1): 21–8. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2022-30-1-21-28 https://elibrary.ru/lkoafi (in Russian)Matisz C.E., Badenhorst C.A., Gruber A.J. Chronic unpredictable stress shifts rat behavior from exploration to exploitation. Stress. 2021; 24(5): 635–44. https://doi.org/10.1080/10253890.2021.1947235Matisz C.E., Badenhorst C.A., Gruber A.J. Chronic unpredictable stress shifts rat behavior from exploration to exploitation. Stress. 2021; 24(5): 635–44. https://doi.org/10.1080/10253890.2021.1947235Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) method. Methods. 2001; 25(4): 402–8. https://doi.org/10.1006/meth.2001.1262Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) method. Methods. 2001; 25(4): 402–8. https://doi.org/10.1006/meth.2001.1262Davidson D.G., Eastham W.N. Acute liver necrosis following overdose of paracetamol. Br. Med. J. 1966; 2(5512): 497–9. https://doi.org/10.1136/bmj.2.5512.497Davidson D.G., Eastham W.N. Acute liver necrosis following overdose of paracetamol. Br. Med. J. 1966; 2(5512): 497–9. https://doi.org/10.1136/bmj.2.5512.497Белых А.Е., Дудка В.Т., Бобынцев И.И., Крюков А.А. Морфология печени крыс в условиях хронического эмоционально-болевого стресса на фоне введения дельта-сон индуцирующего пептида. Современные проблемы науки и образования. 2017; (1): 49. https://elibrary.ru/xxncejBelykh A.E., Bobyntsev I.I., Dudka V.T., Kryukov A.A. Rats’ liver morphology in conditions of chronic foot-shock stress against the background of delta sleep-inducing peptide injection. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2017; (1): 49. https://elibrary.ru/xxncej (in Russian)Gonçalves A.C., Coelho A.M., da Cruz Castro M.L., Pereira R.R., da Silva Araújo N.P., Ferreira F.M., et al. Modulation of paracetamol-induced hepatotoxicity by acute and chronic ethanol consumption in mice: a study pilot. Toxics. 2024; 12(12): 857. https://doi.org/10.3390/toxics12120857Gonçalves A.C., Coelho A.M., da Cruz Castro M.L., Pereira R.R., da Silva Araújo N.P., Ferreira F.M., et al. Modulation of paracetamol-induced hepatotoxicity by acute and chronic ethanol consumption in mice: a study pilot. Toxics. 2024; 12(12): 857. https://doi.org/10.3390/toxics12120857Mossanen J.C., Tacke F. Acetaminophen-induced acute liver injury in mice. Lab. Anim. 2015; 49(1 Suppl.): 30–6. https://doi.org/10.1177/0023677215570992Mossanen J.C., Tacke F. Acetaminophen-induced acute liver injury in mice. Lab. Anim. 2015; 49(1 Suppl.): 30–6. https://doi.org/10.1177/0023677215570992Solar M., Grayck M.R., McCarthy W.C., Zheng L., Lacayo O.A., Sherlock L.G., et al. Absence of IκBβ/NFκB signaling does not attenuate acetaminophen-induced hepatic injury. Anat. Rec. (Hoboken). 2025; 308(4): 1251–64. https://doi.org/10.1002/ar.25126Solar M., Grayck M.R., McCarthy W.C., Zheng L., Lacayo O.A., Sherlock L.G., et al. Absence of IκBβ/NFκB signaling does not attenuate acetaminophen-induced hepatic injury. Anat. Rec. (Hoboken). 2025; 308(4): 1251–64. https://doi.org/10.1002/ar.25126Wang Y.Q., Geng X.P., Wang M.W., Wang H.Q., Zhang C., He X., et al. Vitamin D deficiency exacerbates hepatic oxidative stress and inflammation during acetaminophen-induced acute liver injury in mice. Int. Immunopharmacol. 2021; 97: 107716. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107716Wang Y.Q., Geng X.P., Wang M.W., Wang H.Q., Zhang C., He X., et al. Vitamin D deficiency exacerbates hepatic oxidative stress and inflammation during acetaminophen-induced acute liver injury in mice. Int. Immunopharmacol. 2021; 97: 107716. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107716Chatterjee S., Bhattacharya S., Choudhury P.R., Rahaman A., Sarkar A., Talukdar A.D., et al. Drynaria quercifolia suppresses paracetamol‑induced hepatotoxicity in mice by inducing Nrf-2. Bratisl. Lek. Listy. 2022; 123(2): 110–9. https://doi.org/10.4149/BLL_2022_017Chatterjee S., Bhattacharya S., Choudhury P.R., Rahaman A., Sarkar A., Talukdar A.D., et al. Drynaria quercifolia suppresses paracetamol‑induced hepatotoxicity in mice by inducing Nrf-2. Bratisl. Lek. Listy. 2022; 123(2): 110–9. https://doi.org/10.4149/BLL_2022_017Toyoda T., Cho Y.M., Akagi J.I., Mizuta Y., Matsushita K., Nishikawa A., et al. A 13-week subchronic toxicity study of acetaminophen using an obese rat model. J. Toxicol. Sci. 2018; 43(7): 423–33. https://doi.org/10.2131/jts.43.423Toyoda T., Cho Y.M., Akagi J.I., Mizuta Y., Matsushita K., Nishikawa A., et al. A 13-week subchronic toxicity study of acetaminophen using an obese rat model. J. Toxicol. Sci. 2018; 43(7): 423–33. https://doi.org/10.2131/jts.43.423Ogiso T., Fukami T., Zhongzhe C., Konishi K., Nakano M., Nakajima M. Human superoxide dismutase 1 attenuates quinoneimine metabolite formation from mefenamic acid. Toxicology. 2021; 448: 152648. https://doi.org/10.1016/j.tox.2020.152648Ogiso T., Fukami T., Zhongzhe C., Konishi K., Nakano M., Nakajima M. Human superoxide dismutase 1 attenuates quinoneimine metabolite formation from mefenamic acid. Toxicology. 2021; 448: 152648. https://doi.org/10.1016/j.tox.2020.152648Maeda H., Fujita K., Kobayashi H., Ushiki J., Nakanishi T., Tamai I. Novel LC-MS/MS method for simultaneous quantification of KW-7158, a new drug candidate for urinary incontinence and bladder hyperactivity, and its metabolites in rat plasma: a pharmacokinetic study in male and female rats. Arzneimittelforschung. 2012; 62(5): 213–21. https://doi.org/10.1055/s-0032-1301883Maeda H., Fujita K., Kobayashi H., Ushiki J., Nakanishi T., Tamai I. Novel LC-MS/MS method for simultaneous quantification of KW-7158, a new drug candidate for urinary incontinence and bladder hyperactivity, and its metabolites in rat plasma: a pharmacokinetic study in male and female rats. Arzneimittelforschung. 2012; 62(5): 213–21. https://doi.org/10.1055/s-0032-1301883Scholl J.L., Afzal A., Fox L.C., Watt M.J., Forster G.L. Sex differences in anxiety-like behaviors in rats. Physiol. Behav. 2019; 211: 112670. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2019.112670Scholl J.L., Afzal A., Fox L.C., Watt M.J., Forster G.L. Sex differences in anxiety-like behaviors in rats. Physiol. Behav. 2019; 211: 112670. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2019.112670Bossers G.P.L., Hagdorn Q.A.J., Koop A.C., van der Feen D.E., Bartelds B., van Leusden T., et al. Female rats are less prone to clinical heart failure than male rats in a juvenile rat model of right ventricular pressure load. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2022; 322(6): H994–1002. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00071.2022Bossers G.P.L., Hagdorn Q.A.J., Koop A.C., van der Feen D.E., Bartelds B., van Leusden T., et al. Female rats are less prone to clinical heart failure than male rats in a juvenile rat model of right ventricular pressure load. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2022; 322(6): H994–1002. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00071.2022Стекольников А.А., Решетняк В.В., Бурдейный В.В., Искалиев Е.А. Биохимические показатели крови беспородных крыс. Международный вестник ветеринарии. 2020; (3): 163–8. https://doi.org/10.17238/issn2072-2419.2020.3.163 https://elibrary.ru/vqffbrStekolnikov A.A., Reshetnyak V.V., Burdeyny V.V., Iskaliev E.A. Biochemical parameters of blood of mongrel rats. Mezhdunarodnyi vestnik veterinarii. 2020; (3): 163–8. https://doi.org/10.17238/issn2072-2419.2020.3.163 https://elibrary.ru/vqffbr (in Russian)Малинин М.Л., Тихомирова Е.И., Обух Л.Б., Кияшко В.В., Ласкавый В.Н. Половые различия по биохимическим показателям крови у разных видов лабораторных животных. Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Химия. Биология. Экология. 2008; 8(1): 51–4. https://elibrary.ru/jwazqhMalinin M.L., Tikhomirova E.I., Obukh L.B., Kiyashko V.V., Laskavyi V.N. Sex differences in biochemical indicators of blood in different species of laboratory animals. Izvestiya Saratovskogo universiteta. Novaya seriya. Seriya: Khimiya. Biologiya. Ekologiya. 2008; 8(1): 51–4. https://elibrary.ru/jwazqh (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.