medlitГигиена и санитарияHygiene and Sanitation0016-99002412-0650Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman10.47470/0016-9900-2018-97-7-654-659medlit-605Research ArticleПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕPREVENTIVE TOXICOLOGY AND HYGIENIC STANDARTIZATIONГигиеническое нормирование месалазина как производного салициловой кислотыHygienic rationing of mesalazine as salicylic acid derivativehttps://orcid.org/0000-0002-0545-631XГороховаЛариса ГеннадьевнаGorokhovaLarisa G.

Канд. биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. экспериментальных гигиенических исследований НИИ комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний, 654041, Новокузнецк.

e-mail: ponomarikova@mail.ru 

MD, Ph.D., leading researcher of the Laboratory for experimental hygienic research of the Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases, Novokuznetsk, 654041, Russian Federation.

e-mail: ponomarikova@mail.ru

ponomarikova@mail.ruМартыноваН. А.MartynovaN. A.noemail@neicon.ruМихайловаН. Н.MikhailovaN. N.noemail@neicon.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»; Новокузнецкий институт (филиал) ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный университет»Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases; Novokuznetsk Institute (Branch) of FSBEI HE “Kemerovo State University”ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases201820102020977654659Copyright © Горохова Л.Г., Мартынова Н.А., Михайлова Н.Н., 20202020Горохова Л.Г., Мартынова Н.А., Михайлова Н.Н.Gorokhova L.G., Martynova N.A., Mikhailova N.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.rjhas.ru/jour/article/view/605Введение

Введение. Гигиеническое нормирование содержания вредных веществ в воздухе на основе экспериментального изучения их токсичности направлено на разработку и создание безопасных условий труда.

Материал и методы

Материал и методы. Изучены токсические свойства производного салициловой кислоты — месалазина — в опытах на беспородных и линейных мышах, крысах, морских свинках и кроликах, содержащихся в стандартных условиях вивария и прошедших карантин. В опытах моделировали различные режимы (однократный, повторный, хронический) и способы воздействия (внутрижелудочный, ингаляционный, эпикутанный).

Определены величина средней смертельной дозы (ЛД50) месалазина, порог однократного острого действия (Limac); установлено раздражающее действие на кожу и слизистые, кумулятивная и аллергенная активность. При подостром и хроническом поступлении в организм по результатам биохимических и гематологических исследований определены основные органы-мишени.

Результаты

Результаты. Установлено, что месалазин по величине среднесмертельных доз относится к веществам III класса опасности (умеренно опасные). Существенных различий в видовой и половой чувствительности животных к месалазину не выявлено: коэффициент видовых различий составил 2,84, коэффициент половой чувствительности — 1,2, что составляет менее трёх единиц. По степени специфического поражения крови месалазин относится к V классу (отсутствие эффекта избирательного влияния препарата на нарушение баланса различных форм гемоглобина). Месалазин обладает слабой способностью к кумуляции, не оказывает раздражающего действия на глаза и кожные покровы. Кожно-резорбтивный и сенсибилизирующий эффекты не выявлены. Limас в условиях динамического ингаляционного воздействия установлен на уровне 30,4 мг/м3.

Заключение

Заключение. Рекомендована предельно допустимая концентрация (ПДК) месалазина в воздухе рабочей зоны, равная 0,5 мг/м3 (II класс опасности). Соблюдение указанного норматива обеспечит безопасность для здоровья и позволит исключить риск развития профессиональных заболеваний.

Introduction

Introduction. Hygienic rationing of the content of adverse substances in the air on the basis of an experimental study of their toxicity is aimed at the elaboration and creation of safe working conditions.

Material and methods

Material and methods. The toxic properties of the salicylic acid derivative (Mesalazine) have been studied in the experiments on out-bred and linear mice, rats, Guinea pigs, and rabbits kept in standard vivarium conditions and quarantined. In the experiments, various modes (single, repeated, chronic) and ways of exposure (intragastric, inhalation, epicutaneous) were simulated. The average lethal dose (LD50) of Mesalazine and the threshold of a single acute exposure (Limas) were determined; irritant effect on the skin and mucous membranes, cumulative and allergenic activity were estimated. In subacute and chronic intake, the main target organs were determined based on the results of biochemical and hematological studies.

Results

Results. By the value of the average lethal doses Mesalazine has been established to have to be classified as a substance of the 3rd hazard class (moderately hazardous). There were no significant differences in the species and the gender susceptibility of the animals to Mesalazine: the coefficient of species differences was 2.84; the coefficient of the gender susceptibility was 1.2, which was less than 3 units. In terms of the degree of specific blood damage, Mesalazine belongs to class V (no effect of the selective influence of the drug on the imbalance of various hemoglobin forms). Mesalazine has a weak ability to cumulate, have no irritating effects on the eyes and skin. Skin-resorptive and sensitizing effects were not revealed. Limas under the conditions of dynamic inhalation exposure is set at 30.4 mg/m3.

Conclusion

Conclusion. Maximum allowable concentration (MAC) of Mesalazine in the air of the working area as 0.5 mg/m3 is recommended (hazard class II). Compliance with this standard will ensure the health preservation and will eliminate the risk of developing occupational diseases.

месалазинтоксикологическая характеристикагигиеническое регламентированиеMesalazinetoxicological characteristicshygienic regulationReferencesИзмеров Н.Ф., Каспаров А.А. Медицина труда. М.: Медицина; 2002.Izmerov N.F., Kasparov A.A. Occupational medicine. [Meditsina truda]. Moscow: Meditsina; 2002. (in Russian)Горохова Л.Г., Уланова Е.В., Шавцова Г.М., Ердеева С.В., Блажина О.Н. Состояние здоровья работающих в химико-фармацевтической отрасли. Медицина труда и промышленная экология. 2018; (6): 38-42.Gorokhova L.G., Ulanova E.V., Shavcova G.M., Erdeeva S.V., Blazhina O.N. Health state of workers in chemical and pharmaceutic industry. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2018; (6): 38-42. (in Russian)Рахманин Ю.А. Актуальные проблемы экологии человека и гигиены окружающей среды и пути их решения. Гигиена и санитария. 2012; (5): 4-8.Rakhmanin Yu.A. Updating the problems of human ecology and environmental health and the ways of solving them. Gigiena i sanitariya. 2012; (5): 4-8. (in Russian)Голухова Е.З., Рябинина М.Н. Современные аспекты антиагрегантной терапии. Креативная кардиология. 2013; (1): 45-58.Golukhova E.Z., Ryabinina M.N. Current aspects of antiplatelet therapy. Kreativnaya kardiologiya. 2013; (1): 45-58. (in Russian)Златкина А.Р. Современная терапевтическая тактика воспалительных заболеваний кишечника. Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004; (1): 28-31.Zlatkina A.R. Modern therapeutic tactics of inflammatory bowel diseases. Gastroenterologiya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum. 2004; (1): 28-31. (in Russian)Степанов Ю.М., Стойкевич М.В., Сорочан Е.В. Применение препаратов 5-аминосалициловой кислоты в лечении воспалительных заболеваний кишечника. Гастроэнтерология. 2016; 61 (3): 80-87.Stepanov Yu.M., Stoykevich M.V., Sorochan O.V. Application of 5-aminisalicylic acid preparations in the treatment of inflammatory bowel diseases. Gastroehnterologiya. 2016; 61 (3): 80-87. (in Russian)Ситкин С.И., Жигалова Т.Н., Коновалова Н.О., Ткаченко Е.И. Комбинированная терапия месалазином и выбор лечебного подхода при воспалительных заболеваниях кишечника. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2010; (5): 34-40.Sitkin S.I., Zhigalova T.N., Konovalova N.O., Tkachenko Ye.I. The combined mesalazine treatment and medical tactics at inflammatory bowel diseases. Klinicheskie perspektivy v gastroenterologii, gepatologii. 2010; (5): 34-40. (in Russian)Bokemeyer B., Hommes D., Gill I., Broberg P., Dignass A. Mesalazine in left-sided ulcerative colitis: efficacy analyses from the PODIUM trial on maintenance of remission and mucosal healing. J. Crohns. Colitis. 2012; 6 (4): 476-82.Bokemeyer B., Hommes D., Gill I., Broberg P., Dignass A. Mesalazine in left-sided ulcerative colitis: efficacy analyses from the PODIUM trial on maintenance of remission and mucosal healing. J. Crohns. Colitis. 2012; 6(4): 476-82.Шапина М.В., Халиф И.Л. Применение препаратов 5-аминосалициловой кислоты для лечения язвенного колита в различных режимах дозирования. Медицинский совет. 2017; (15): 44-50.Shapina M.V., Khalif I.L. Use of 5-aminosalicylic acid for treatment of ulcerative colitis in different dosage modes. Meditsinskiy sovet. 2017; (15): 44-50. (in Russian)Williams C., Panaccione R., Ghosh S., Rioux K. Optimizing clinical use of mesalazine (5-aminosalicylic acid) in inflammatory bowel disease. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2011; 4 (4): 237-248.Williams C., Panaccione R., Ghosh S., Rioux K. Optimizing clinical use of mesalazine (5-aminosalicylic acid) in inflammatory bowel disease. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2011; 4(4): 237-248.Hauso O., Martinsen T.C., Waldum H. 5-Aminosalicylic acid, a specific drug for ulcerative colits. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2015; 50 (8): 933-941.Hauso O., Martinsen T.C., Waldum H 5-Aminosalicylic acid, a specific drug for ulcerative colits. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2015; 50 (8): 933-941.Семина И.И., Кабанова Т.В., Порфирьева Н.Н., Сафина З.З., Ситенков А.Ю., Елизарова А.С., Мустафин Р.И. Изучение противовоспалительной активности микрочастиц полимер-лекарственного комплекса с месалазином на модели экспериментального колита у крыс. Современные проблемы науки и образования. 2016; (6): 244.Semina I.I., Kabanova T.V., Porfireva N.N., Safina Z.Z., Sitenkov A.Yu., Elizarova A.S., Mustafin R.I. A study of anti-inflammatory activity of polymer-drug complex microparticles with mesalazine on model of experimental colits in rats. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2016; (6): 244. (in Russian)Nielsen O.H., Bukhave K., Elmgreen J. Inhibition of 5-lipoxygenase pathway of arachidonic acid metabolism in human neutrophils by sulfasalazine and 5-aminosalicylic acid. Digestive Diseases and Sciences. 1987; 32: 577-82.Nielsen O.H., Bukhave K., Elmgreen J. Inhibition of 5-lipoxygenase pathway of arachidonic acid metabolism in human neutrophils by sulfasalazine and 5-aminosalicylic acid. Digestive Diseases and Sciences. 1987; 32: 577-82.Klotz U. The pharmacological profile and clinical use of mesalazine (5-aminosalicylic acid). Arzneimittel-Forschung. 2012; 62 (2): 53-58Klotz U. The pharmacological profile and clinical use of mesalazine (5-aminosalicylic acid). Arzneimittel-Forschung. 2012; 62(2): 53-58Gordon G.L., Zakko S., Murthy U., Sedghi S., Pruitt R., Barrett A.C. et al. Once-daily Mesalamine formulation for maintenance of remission in ulcerative colitis: A randomized, placebo-controlled clinical trial. J. Clin. Gastroenterol. 2016; 50 (4): 318-25. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000000414Gordon G.L., Zakko S., Murthy U., Sedghi S., Pruitt R., Barrett A.C. et al. Once-daily Mesalamine formulation for maintenance of remission in ulcerative colitis: A randomized, placebo-controlled clinical trial. J. Clin. Gastroenterol. 2016; 50(4): 318-25. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000000414Ситенков А.Ю., Сафина З.З., Елизарова А.С., Порфирьева Н.Н., Кабанова Т.В., Семина И.И., Мустафин Р.И. Изучение противовоспалительной активности микрочастиц полимер-лекарственного комплекса с месалазином на модели экспериментального колита у крыс. Современные проблемы науки и образования. 2016; (6): 244-6.Sitenkov A.Yu., Safina Z.Z., Elizarova A.S., Porfireva N.N., Kabanova T.V., Semina I.I., Mustafin R.I. A study of anti-inflammatory activity of polymer-drug complex microparticles with mesalazine on model of experimental colits in rats. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2016; (6): 244-6. (in Russian)Ordás I., Eckmann L., Talamini M. et al. Ulcerative colitis. Lancet. 2012; 380:1606.Ordás I., Eckmann L., Talamini M. et al. Ulcerative colitis. Lancet. 2012; 380:1606.Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна; 2012.Mashkovsky M.D. Medicinal products [Lekarstvennye sredstva]. Moscow: Novaya volna; 2012. (in Russian)Gathuru I., Dolan D., Buchanich J., Marsh G.M. Health Hazards in the Pharmaceutical Industry: A Review of the Literature. Pharmaceutical Regulatory Affairs. 2015; 4(3); 1-15, https://doi.org/10.4172/2167-7689.1000145Gathuru I., Dolan D., Buchanich J., Marsh G.M. Health Hazards in the Pharmaceutical Industry: A Review of the Literature. Pharmaceutical Regulatory Affairs. 2015; 4(3); 1-15, https://doi.org/10.4172/2167-7689.1000145Горохова Л.Г., Мартынова Н.А., Кизиченко Н.В., Логунова Т.Д. Гигиенические аспекты состояния здоровья работающих в химико-фармацевтическом производстве. Медицина в Кузбассе. 2017; (3): 11-16.Gorokhova L.G., Martynova N.A., Kizichenko N.V., Logunova T.D. Hygienic aspects of health status of the workers in chemical and pharmaceutical production. Medicina v Kuzbasse. 2017; (3): 11-16. (in Russian)Lim R.K., Rink K.G., Glass H.G., Soaje-Echague E.A. Method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch. Intern. Pharm. 1961; 130: 336-52.Lim R.K., Rink K.G., Glass H.G., Soaje-Echague E.A. Method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch. Intern. Pharm. 1961; 130: 336-52.Горохова Л.Г., Соседова Л.М., Мартынова Н.А. Доклиническое исследование как основа гигиенического нормирования производных бензофурана. Медицина труда и промышленная экология. 2011; (7): 30-3.Gorokhova L.G., Sosedova L.M., Martynova N.A. Preclinical study as a basis for hygienic regulation of benzofuran derivatives. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2011; (7): 30-3. (in Russian)Горохова Л.Г., Мартынова Н.А., Колова Е.П. К вопросу о гигиеническом нормировании лекарственных препаратов бензодиазепинового ряда. Медицина труда и промышленная экология. 2016; (5): 32-35.Gorokhova L.G., Martynova N.A., Kolova E.P. On hygienic regulation of benzodiazepines. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2016; (5): 32-35. (in Russian)Медик В.А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б. Статистика в медицине и биологии. М.: Медицина; 2000.Medik V.A., Tokmachev M.S., Fishman B.B. Statistics in medicine and biology. [Statistika v meditsine i biologii]. Moscow: Meditsina; 2000. (in Russian)Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера; 2002.Rebrova O.Yu. Statistical analysis of medical data. Application of the STATISTICA software package [Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh. Primenenie paketa prikladnykh programm STATISTICA]. Moscow: Media Sfera; 2002. (in Russian)Мартынова Н.А., Горохова Л.Г. Оценка токсичности 3-бромамнобензола сульфата как основа прогнозирования профессионального риска здоровью. Токсикологический вестник. 2014; (5): 21-25.Martynova N.A., Gorokhova L.G. Evaluation of toxicity of 3-bromo aminobenzene sulfate as a basis for prediction of occupational risk to health. Toksikologicheskij vestnik. 2014; (5): 21-25. (in Russian)Артюхов В.Г., Калаева Е.А., Путинцева О.В., Полюбезьева А.И. Модификация структурно-функциональных свойств гемоглобина человека, индуцированная нитроглицерином, в условиях различного кислородного режима. Биомедицинская химия. 2016; (3): 251-8.Artyukhov V.G., Kalaeva E.A., Putintseva O.V., Polyubez’eva A.I. The modification of structural and functional properties of human hemoglobin induced by nitroglycerin under different oxygen regime conditions. Biomeditsinskaya Khimiya. 2016; (3): 251-8. (in Russian)Василенко Н.М. Воздействие ароматическими нитросоединений на человека и животных. Гигиена и санитария. 1972; (45): 31-5.Vasilenko N.M. Effects of aromatic nitro compounds on human and animals. Gigiena i sanitariya. 1972; (45): 31-5. (in Russian)Забродский П.Ф. Иммунотоксикология фосфорорганических соединений. Саратов: Саратовский источник; 2016.Zabrodsky P.F. Immunotoxicology of organophosphorus compounds. [Immunotoksikologiya fosfororganicheskikh soedineniy]. Saratov: Saratovskiy istochnik; 2016. (in Russian)Мартынова Н.А., Горохова Л.Г. Экспериментальное обоснование ориентировочного безопасного уровня воздействия 5-фенилазосалициловой кислоты в воздухе рабочей зоны. В кн.: Профессиональные и экологические риски в медицине труда и экологии человека. Пути решения проблемы от теории к практике: Материалы XLVIII научно-практической конференции «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинара «Актуальные вопросы современной профпатологии». Кемерово: Примула; 2013: 50-2.Martynova N.A., Gorokhova L.G. Experimental substantiation of a tentative safe level of the exposure to 5-phenylazosalicylic acid in the air of the working area. In: Professional and environmental risks in occupational medicine and human ecology. Ways to solve the problem from theory to practice: Materials of the XLVIII scientific-practical conference “Hygiene, healthcare organization and occupational pathology” and the seminar “Actual issues of modern occupational pathology”. [Materialy XLVIII nauchno-prakticheskoy konferentsii “Gigiena, organizatsiya zdravookhraneniya i profpatologiya” i seminara “Aktual’nye voprosy sovremennoy profpatologii”]. Kemerovo: Primula; 2013: 50-2. (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.