Введение

Воспаление служит универсальным патогенетическим процессом широкого спектра болезней, в том числе профессиональных и производственно обусловленных [1–3]. Ключевыми регуляторами этого процесса являются цитокины – сигнальные молекулы, организующие каскад иммунных реакций [2]. Генетическая вариабельность в локусах, кодирующих эти молекулы и их рецепторы, во многом предопределяет силу и характер ответа организма на агрессивное воздействие среды. С позиций молекулярной генетики наиболее изученными и значимыми являются функциональные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в промоторных, кодирующих или регуляторных областях генов воспалительного ответа [1, 2]. Они способны оказывать модулирующее влияние на риск развития болезни, вплоть до реализации как протекторного, так и сенсибилизирующего эффектов.

Изучение ассоциаций конкретных SNP с профессиональными и производственно обусловленными патологиями перестаёт быть сугубо академической задачей, оно закладывает основу фармакогенетики и персонализированной профилактики. Генетические полиморфизмы рассматриваются как биомаркёры чувствительности, позволяющие выделять группы повышенного риска среди работников, а в перспективе – прогнозировать эффективность определённых схем профилактических мероприятий [4, 5]. Эффективная профилактика профессиональных и производственно обусловленных болезней требует перехода от констатации факторов риска к пониманию тонких механизмов индивидуальной восприимчивости [6]. В связи с этим необходимы систематизация и анализ научных данных о роли полиморфизмов ключевых генов воспалительного ответа в формировании индивидуальной предрасположенности к возникновению и развитию профессиональных и производственно обусловленных патологий.

Методология исследования включала всесторонний поиск в базах данных PubMed, Web of Science, Google Scholar, eLIBRARY и КиберЛенинка, опубликованных с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2025 г., без языковых ограничений. Для поиска использовали ключевые слова: «профессиональные заболевания», «гены воспаления», «интерлейкины», «TNF-α», «полиморфизмы». Поиск проводился независимо тремя авторами, все найденные статьи проверялись и сравнивались для отсеивания дублирующих. Критерии включения были следующими: исследования с дизайном «случай – контроль»; пациенты с диагнозом профессиональной или производственно обусловленной патологии, у которых обнаружены полиморфизмы генов воспалительного ответа. Критерии исключения: отсутствие установленного диагноза профессиональной патологии; обзоры, отчёты о случаях, метаанализы; дублирующие публикации; клеточные эксперименты и эксперименты на животных; полиморфизмы генов, не относящиеся к воспалительному пути.

В результате поиска была найдена 431 публикация, среди которых искомым характеристикам соответствовали 54, из них 13 работ были квалифицированы как дублирующие. Изучение списков литературы этих публикаций позволило дополнительно идентифицировать 8 литературных источников. Всего в данный обзор включено 49 публикаций.

Профессиональные болезни и генетические полиморфизмы

Наибольшее количество исследований, изучающих влияние полиморфизмов генов воспалительного ответа на развитие профессиональных и производственно обусловленных болезней, было найдено для патологий органов дыхания – 70%. Профессиональным болезням кожи посвящено 12% статей, включённых в обзор, 18% статей отражали вклад полиморфных локусов генов воспалительного ответа в отношении других профессиональных патологий, среди который вибрационная болезнь, нейросенсорная тугоухость, нарушение когнитивных функций. В таблице обобщена информация о генах воспалительного ответа и их полиморфных локусах, связь которых с риском профессиональных болезней и патологий, вызванных воздействием производственной среды, или защитой от них была достоверно установлена.

Профессиональные болезни органов дыхания

Исследования, изучавшие вклад генов воспалительного ответа в развитие профессиональных болезней органов дыхания, были посвящены преимущественно силикозам (32%) и пневмокониозам (29%). Другим патологиям (асбестозы, антракосиликозы, пылевая патология лёгких и ХОБЛ) посвящено 39% статей, включённых в обзор.

На рисунке представлены гены воспалительного ответа, полиморфизмы которых ассоциированы с риском или защитой от профессиональных болезней лёгких.

Наиболее часто упоминается связь SNP гена TNF-α (rs361525 и rs1800629) с пневмокониозом, силикозом и асбестозом, где аллель А и генотипы AG/AA являются факторами предрасположенности [7–14]. Аллель A связана с повышенной продукцией данного провоспалительного цитокина, и предполагается, что при воздействии фактора риска её носительство приводит к более агрессивному воспалению и повышению риска тяжёлого течения болезни. Так, в работе Corbett E.L. и соавт. показана связь аллели А гена TNF-α rs361525 с развитием тяжёлой формы силикоза [15]. Однако в данном исследовании не было ассоциации полиморфизма TNF-α rs1800629 с развитием силикоза, а Qu Y. и соавт. не подтвердили его роль в развитии силикоза, осложнённого туберкулёзом [16]. Единственная найденная работа сообщала о связи другого генотипа, GG, с риском развития пылевой патологии лёгких у шахтёров юга Кузбасса, в то время как гетерозиготный генотип AG и аллель А были ассоциированы с резистентностью к развитию болезни [17]. Другой полиморфизм, TNF-α rs1799724, выступал модифицирующим фактором у курящих работников свиноводческих хозяйств, значительно ухудшая функцию лёгких у носителей вариантов TT + TC [18].

Для полиморфизма IL-1β rs16944 обнаружены противоречивые результаты. В работе Калюжной Е.Э. и соавт. показано, что с развитием антракосиликоза связан генотип СС (GG), тогда как Volobaev и соавт. выявили влияние генотипа ТТ (OR = 4,77) [19, 20]. Аллель Т связана с более высокой экспрессией IL-1β, что может стимулировать развитие патологии. Также было установлено, что генотип ТТ немецких рабочих был защитным фактором при асбестозе, в то время как в другой работе генотип ТС повышал риск развития болезни [21, 22]. Противоречивость данных может объясняться как этническими различиями групп, так и разным характером воздействия.

В нескольких работах обнаружена ассоциация SNP генов IL-6 и IL-4 с болезнями органов дыхания: аллель C IL-6 rs1800795 связана с силикозом, асбестозом и пылевой патологией лёгких [21, 23], а генотип TT и аллель Т IL-4 rs2243250 – с пылевой патологией лёгких и асбестозом [22, 23]. Однако в китайской популяции вклада полиморфизмов IL-6 и IL-4 в пневмокониоз не обнаружено, как и ассоциаций с вариантами IL-1α, TNF-α и NLRP3 [24]. В ряде исследований генотипы ТС и СС полиморфизма IL-1Rα rs419598 связаны с силикозом из-за его роли в регуляции воспаления [11, 12, 25]. Также сообщалось о связи SNP IL-1Rα rs1805010 с возникновением респираторных симптомов у пекарей [26].

У китайских шахтёров был выявлен защищающий от пневмокониоза эффект полиморфизмов гена COX-2 [27]. Генотипы AG и GG rs689466 и гетерозиготный GC rs20417 встречались у больных реже, снижая риск на 21 и 12% соответственно. Генотип TT гена IL-17A rs8193036 связан со снижением риска пневмокониоза, особенно в группе курящих (OR = 0,41) [28]. В то же время результаты исследования с участием мексиканских рабочих продемонстрировали увеличение риска развития хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) у носителей генотипа CC [29]. Таким образом, в двух разных работах показана однонаправленная связь гена IL-17A с пневмокониозом и ХОБЛ.

Наиболее часто упоминается защитный эффект IL-6 rs1800795, однако вариант защиты различался: у российских шахтёров это аллель G (от пылевой патологии лёгких), а в турецкой популяции – генотип CC (защита от пневмокониоза) [9, 23]. Защитный эффект связывают с уменьшением воспаления, но он варьирует в зависимости от патологии и этнической принадлежности группы. Защитные эффекты от пневмокониоза выявлены и для другого SNP IL-6 (rs1800796), где аллель C снижала частоту болезни в Китае [30]. Также сообщалось о сниженном риске пневмокониоза и силикоза у носителей полиморфных локусов IL-4 rs2243250 и rs2070874 в китайской популяции [31, 32].

Для SNP rs1800470 гена TGF-β1 получены противоречивые данные: у китайских шахтёров генотип CC снижал риск пневмокониоза, а у российских работников с пылевым фактором протективным был генотип AA в отношении развития ХОБЛ [33, 34]. Однако в работе Wu F. и соавт. ассоциации этого SNP с силикозом и туберкулёзом не обнаружено [35]. Вклада полиморфизма rs2069812 гена IL-5 в развитие ХОБЛ не выявлено [36]. Другие ассоциации SNP, генов воспалительного ответа с профессиональными болезнями лёгких встречались в единичных научных работах [37–40].

Профессиональные болезни кожи

Исследователи сообщают о влиянии полиморфизмов генов воспалительного ответа на профессиональные дерматиты [41–44]. Данные, как и при болезнях лёгких, получены преимущественно для TNF-α rs1800629: аллель А увеличивала риск как аллергической, так и раздражающей форм патологии [41–44]. Вариант TNF-α − 308A связан с низким порогом раздражения и большей восприимчивостью к дерматиту из-за повышенной продукции TNF-α. Разночтения выявлены для гетерозиготного генотипа AG: при профессиональных аллергодерматозах он чаще встречался у больных, но при тяжёлом дерматите от трихлорэтилена у китайских рабочих был связан с пониженным риском развития патологии (OR = 0,398) [41, 44]. Вариант другого полиморфизма TNF-α rs361525, как показано в работе Landeck L. и соавт, показал защитный эффект в отношении раздражающего контактного дерматита (РКД) (ОR = 0,57) [43].

Три SNP гена IL-10 увеличивали риск развития профессиональных аллергодерматозов: для rs1800896 – генотипы GA и АА, для rs1800871 – СТ и ТТ и для rs1800872 – СА и АА [44]. Также авторы данной работы обнаружили связь полиморфизма IL-4 rs2243250, а именно его генотипов СТ и ТТ, с развитием патологии. Среди других полиморфизмов генов интерлейкинов наблюдались разнонаправленные эффекты. Так, аллель T гена IL-1α оказывала защитное действие в группе профессионального РКД по сравнению со здоровыми участниками исследования [42]. Для SNP гена IL4-Rα было установлено, что гетерозиготный генотип AC повышает риск аллергического дерматита, тогда как гомозиготный AA обеспечивает протективный эффект [45]. В случае носительства аллели Т полиморфизма rs3939286 гена IL-33 увеличивался риск развития аллергического дерматита в 1,5 раза (OR = 1,56) [46].

Другие профессиональные болезни

При других профессиональных патологиях чаще упоминались ассоциации с вариантами IL-1β, которые демонстрируют разнонаправленные эффекты [47]. Генотипы rs1143627 GG, rs1143643 CC и rs16944 AA повышали риск снижения когнитивных функций у рабочих, контактирующих с алюминиевой пылью, а CT и TT (rs3917356) защищали от этого фактора [47]. При флюорозе минорная аллель T и генотип ТТ IL-1β rs1143634 коррелировали с ростом маркёров поражения печени [48]. Связь аллели G и GG IL-1β rs16944 отмечена в развитии вибрационной болезни и её цереброваскулярных осложнений [49, 50]. Для профессиональной тугоухости связи с IL-1β не выявлено, но аллель А IL-10 rs1800872 может обладать протективным действием [51, 52].

Полиморфизм rs1800795 гена IL-6 связан с кардиоваскулярными и ангиодистоническими осложнениями: генотип GG у шахтёров предрасполагает к дисфункции левого желудочка, а CC и аллель C при вибрационной болезни – к периферическому ангиодистоническому синдрому [4, 50]. Как фактор риска вибрационной болезни или тугоухости данный SNP не идентифицирован, но аллель G чаще встречалась при вегетативно-сенсорной полинейропатии в результате воздействия вибрации [49]. Аллель A TNF-α rs361525 также связана с повышенным риском полинейропатии и ангиодистоническим синдромом, гипертонией при вибрационной болезни [48, 50]. В исследовании Qing Lan и соавт. отмечена связь полиморфизмов генов цитокинов (IL-1α, IL-4, IL-10, IL-12α) с ухудшением гематологических показателей у рабочих, контактирующих с бензолом [53].

Заключение

Полиморфизмы генов воспалительного ответа вносят значимый вклад в индивидуальную чувствительность к профессиональным вредностям и формирование профессиональных болезней. Их роль наиболее доказана для полиморфизмов генов TNF-α, IL-1β, IL-4 и IL-6 в отношении профессиональных болезней лёгких и кожи. Однако для внедрения генетических маркёров в практику необходимы дальнейшие крупные и функциональные исследования, учитывающие взаимодействие «ген – среда», популяционные особенности и стандартизацию фенотипов.