Особенности иммунного профиля и полиморфизма кандидатных генов у детского населения при промышленной контаминации биосред ртутью

Введение. Анализ негативного влияния техногенных химических веществ на здоровье детского населения промышленно развитых регионов является актуальной проблемой профилактической медицины. Избыточная кумуляция ртути в организме человека обусловливает дезадаптационные изменения иммунной регуляции физиологических процессов. Следовательно, анализ особенностей иммунного профиля, ассоциированных с полиморфными вариантами кандидатных генов как маркеров ранних нарушений состояния здоровья детского населения, является актуальным в аспекте сохранения здоровья населения промышленно развитых регионов.

Материалы и методы. Проведено клинико-лабораторное исследование биосред 215 детей в возрасте 4–6 лет. Группу наблюдения составили 133 человека, проживающие в условиях промышленно развитого региона. Группу сравнения составили 82 человека, проживающие на условно чистой территории. Уровень контаминации биосред ртутью определяли методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой. 

Идентификацию CD3⁺CD4⁺-, CD3⁺CD8⁺- и CD19⁺-лимфоцитов проводили методом проточной цитофлуориметрии. Изучение фагоцитарной активности лейкоцитов проводили с использованием формалинизированных эритроцитов барана. Уровень продукции IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, специфического IgG – методом аллергосорбентного тестирования с ферментной меткой. Идентификация однонуклеотидных полиморфных вариантов (SNP) генов GSTA4 (rs3756980), FOXP3 (rs3761547), метионинсинтазы MTR (rs1805087), TERT (rs10054203) проводилась методом ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. Дети, проживающие вблизи предприятия химической промышленности в условиях экспозиции ртутью, не превышающей гигиенических нормативов, отличаются уровнем контаминации мочи ртутью, превышающим референтный уровень и уровень группы сравнения в 1,8 раза (p < 0,05). Иммунный профиль детей группы наблюдения характеризуется снижением иммунорегуляторного индекса CD4⁺/CD8⁺ за счёт CD3⁺CD4⁺-хелперов и гиперпродукции CD3⁺CD8⁺-цитотоксических лимфоцитов, угнетением фагоцитарной активности лейкоцитов (процент фагоцитоза, фагоцитарное число, фагоцитарный индекс) на фоне повышения CD19⁺-лимфоцитов, сывороточного IgG и маркера специфической сенсибилизации — IgG к ртути (p < 0,05). Изменения иммунного профиля детей с повышенным уровнем контаминации биосред ртутью ассоциированы с С-аллелем и ТС-гетерозиготным и СС-гомозиготным генотипами гена GSTA4 (rs3756980), С-аллелем и СС-генотипом гена FOXP3 (rs3761547), А-аллелем и АА-генотипом гена MTR (rs1805087) (OR > 1; p < 0,05), G-аллелем и GG-генотипом гена TERT (rs10054203) (p < 0,05), отвечающими за особенности процессов детоксикации, иммунорегуляции и программы долголетия.

Заключение. Установленные особенности клеточного (снижение CD4⁺/CD8⁺ за счёт дефицита CD3⁺CD4⁺ с одновременным повышением CD3⁺CD8⁺, угнетение фагоцитоза) и гуморального (гиперпродукция IgG, специфического IgG к ртути, CD19⁺) иммунитета, ассоциированные с полиморфными вариантами генов глутатион-S-трансферазы GSTA4 (rs3756980), фактора транскрипции FOXP3 (rs3761547), MTR (rs1805087), теломеразы TERT (rs10054203) у детей с избыточной контаминацией биосред ртутью формируют комплекс иммунных и генетических маркеров эффекта и чувствительности экспозиции ртутью.

Участие авторов:

Зайцева Н.В. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование;

Никоношина Н.А. — сбор и обработка материала, написание текста, редактирование;

Долгих О.В. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование.

Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила: 06.07.2021/ Принята к печати: 28.09.2021 / Опубликована: 31.10.2021

1. Kern J.K., Geier D.A., Mehta J.A., Homme K.G., Geier M.R. Mercury as a hapten: A review of the role of toxicant-induced brain autoantibodies in autism and possible treatment considerations. J. Trace Elem. Med. Biol. 2020; 62: 126504. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2020.126504

2. Jyothi N.R., Farook N.A.M. Mercury toxicity in public health. In: Heavy Metal Toxicity in Public Health. IntechOpen; 2020: 51-7. https://doi.org/10.5772/intechopen.90333

3. Al Osman M., Yang F., Yaw Massey I. Exposure routes and health effects of heavy metals on children. Biometals. 2019; 32(4): 563-73. https://doi.org/10.1007/s10534-019-00193-5

4. Yann J., Galineau J., Hulin A., Caini F., Marquis N., Navel V., et al. Health effects of ambient air pollution: do different methods for estimating exposure lead to different results? Environ. Int. 2014; 66: 165-73. https://doi.org/10.1016/j.envint.2014.02.001

5. Boverhof D.R., Ladics G., Luebke B., Botham J., Corsini E., Evans E., et al. Approaches and considerations for the assessment of immunotoxicity for environmental chemicals: a workshop summary. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2014; 68(1): 96-107. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2013.11.012

6. Савченко О.В. Влияние загрязнения окружающей среды тяжелыми металлами на здоровье детей дошкольного возраста. Экология человека. 2018; (3): 16-20. https://doi.org/10.33396/1728-0869-2018-3-16-20

7. Уланова Т.С., Стенно Е.В., Вейхман Г.А., Недошитова А.В. Методические и практические аспекты определения общей ртути в образцах цельной крови, мочи и волос методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой. Анализ риска здоровью. 2018; (2): 119-28. https://doi.org/10.21668/health.risk/2018.2.14

8. Государственные доклады о состоянии и охране окружающей среды Российской Федерации за 2012-2018 гг. Доступно: https://www.mnr.gov.ru/docs/gosudarstvennye_doklady/

9. Государственные доклады о состоянии и охране окружающей среды Иркутской области за 2010-2019 гг. Доступно: https://irkobl.ru/sites/ecology/

10. Wu A.N. Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests. 4th ed. San Francisco: W.B Sounders Company; 2006.

11. Oulhote Y., Shamim Z., Kielsen K., Weihe P., Grandjean P., Ryder L.P., et al. Children’s white blood cell counts in relation to developmental exposures to methylmercury and persistent organic pollutants. Reprod. Toxicol. 2017; 68: 207-14. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2016.08.001

12. Бодиенкова Г.M., Курчевенко С.И. Закономерности изменений иммунного ответа при воздействии паров металлической ртути на работающих. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2012; (3-2): 50-2

13. Carlström K.E., Zhu K., Ewing E., Krabbendam I.E., Harris R.A., Falcão A.M. Gsta4 controls apoptosis of differentiating adult oligodendrocytes during homeostasis and remyelination via the mitochondria-associated Fas-Casp8-Bid-axis. Nat. Commun. 2020; 11(1): 4071. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17871-5.

14. Curtis J.M., Grimsrud P.A., Wright W.S., Xu X., Foncea R.E., Graham D.W., et al. Downregulation of adipose glutathione S-transferase A4 leads to increased protein carbonylation, oxidative stress, and mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2010; 59(5): 1132-42. https://doi.org/10.2337/db09-1105

15. Georgiev P., Charbonnier L.M., Chatila T.A. Regulatory T cells: the many faces of Foxp3. J. Clin. Immunol. 2019; 39(7): 623-40. https://doi.org/10.1007/s10875-019-00684-7

16. Tao R., Hancock W.W. Resistance of Foxp3+ regulatory T cells to Nur77-induced apoptosis promotes allograft survival. PLoS One. 2008; 3(5): e2321. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0002321

17. Li Y., Xiang C., Shen N., Deng L., Luo X., Yuan P., et al. Functional polymorphisms on chromosome 5p15.33 disturb telomere biology and confer the risk of non-small cell lung cancer in Chinese population. Mol. Carcinog. 2019; 58(6): 913-21. https://doi.org/10.1002/mc.22980

18. Боженко В.К., Захаренко М.В., Кулинич Т.М., Джикия Е.Л., Сенчукова А.Л., Станоевич У.С. и соавт. Исследование уровня экспрессии гена TERT в слизистой оболочке толстой кишки при различной патологии. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2020; 20(3): 15-39

19. Alves Antunes L.A., Cabral Machado C.M., Kuntz Couto A.C., Barbosa Lopes L., Cunha Sena F., Volpe Abreu F., et al. A polymorphism in the MTRR gene is associated with early childhood caries and underweight. Caries Res. 2017; 51(2): 102-8. https://doi.org/10.1159/000451037

20. Li W.H., Lv W.W., Dai S.X., Pan M.L., Huang J.F. Joint associations of folate, homocysteine and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms with dyslipidemia in a Chinese hypertensive population: a cross-sectional study. Lipids Health Dis. 2015; 14: 101. https://doi.org/10.1186/s12944-015-0099-x