Анализ экспрессии генов MT1 и ZIP1 в печени крыс при хроническом отравлении хлоридом кадмия

Введение. Кадмий — это токсичный тяжёлый металл, оказывающий разрушительное воздействие на большинство систем органов. После абсорбции кадмий транспортируется по всему организму, в большинстве своём связываясь с белками металлотионеинами. Считается, что механизмы кадмий-индуцированной трансформации возникают в результате нарушения цинкзависимых клеточных процессов. Это связано со структурным и физическим сходством между цинком и кадмием. Больше половины поступившего кадмия депонируется в печени и почках, оставшаяся часть распределяется по остальным органам и их системам.

Материалы и методы. Всего в эксперименте были использованы 40 белых аутбредных крыс обоих полов массой тела 170–230 г, сформированных в 4 опытные группы по 10 особей в каждой, в зависимости от дозы вводимого токсиканта. В качестве материалов исследования использовали образцы тканей печени, в гомогенате которых определяли количественное содержание Cd и Zn, а также уровень мРНК генов MT1 и ZIP1.

Результаты. Было установлено, что наиболее выраженная активность гена МТ1 в тканях печени была достигнута при введении животным хлорида кадмия в дозе 0,1 мг/кг (2,69 ± 0,37; p = 0,017), в то время как кратность экспрессии гена ZIP1 показала максимальное значение уровня транскриптов при минимальной дозе токсина (2,7 ± 0,37; p = 0,007). Также было показано, что наибольшую концентрацию цинка в печёночной ткани наблюдали при введении хлорида кадмия в дозе 0,1 мг/кг (33,84 ± 0,53; р < 0,001), а концентрация кадмия увеличивалась наряду с повышением дозы токсиканта (0,0049 ± 0,0003; 0,0203 ± 0,0024; 0,664 ± 0,007; 0,76 ± 0,0089).

Заключение. Таким образом, комплексное изучение экспрессии генов металлотионеинов и транспортёров цинка может быть использовано в качестве биомаркера отравления кадмием и его соединениями.

Участие авторов:
Зиатдинова М.М. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста;
Валова Я.В. — сбор и обработка материала, статистическая обработка;
Мухаммадиева Г.Ф., Фазлыева А.С., Каримов Д.Д., Кудояров Э.Р. — сбор и обработка материала.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Бюджетная тема в рамках отраслевой программы Роспотребнадзора.

Заключение биоэтической комиссии ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека»: проведённые исследования выполнены в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS N 123), директивой Европейского парламента и Совета Европейского союза 2010/63/EC от 22.09.2010 г. о защите животных, использующихся в научных целях.

Поступила: 20.05.2021 / Принята к печати: 28.09.2021 / Опубликована: 30.11.2021

1. Hu X., Chandler J.D., Park S., Liu K., Fernandes J., Orr M., et al. Low-dose cadmium disrupts mitochondrial citric acid cycle and lipid metabolism in mouse lung. Free Radic. Biol. Med. 2019; 131: 209-17. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.005

2. Garrett S.H., Clarke K., Sens D.A., Deng Y., Somji S., Zhang K.K. Short- and long-term gene expression variation and networking in human proximal tubule cells when exposed to cadmium. BMC Med. Genomics. 2013; 6(Suppl. 1): S2. https://doi.org/10.1186/1755-8794-6-s1-s2

3. Genchi G., Sinicropi M.S., Lauria G., Carocci A., Catalano A. The Effects of Cadmium Toxicity. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2020; 17(11): 3782. https://doi.org/10.3390/ijerph17113782

4. Marettová E., Maretta M., Legáth J. Toxic effects of cadmium on testis of birds and mammals: a review. Anim. Reprod. Sci. 2015; 155: 1-10. https://doi.org/10.1016/j.anireprosci.2015.01.007

5. Massányi P., Uhrín V., Toman R., Pivko J., Lukáč N., Forgács Z., et al. Ultrastructural changes of ovaries in rabbits following cadmium administration. Acta Vet. Brno. 2005; 74(1): 29-35. https://doi.org/10.2754/avb200574010029

6. Kumar S., Sharma A. Cadmium toxicity: Effects on human reproduction and fertility. Rev. Environ. Health. 2019; 34(4): 327-38. https://doi.org/10.1515/reveh-2019-0016

7. Jeong E.M., Moon C.H., Kim C.S., Lee S.H., Baik E.J., Moon C.K., et al. Cadmium stimulates the expression of ICAM-1 via NF-kappaB activation in cerebrovascular endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 320(3): 887-92. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2004.05.218

8. Shagirtha K., Muthumani M., Prabu S.M. Melatonin abrogates cadmium induced oxidative stress related neurotoxicity in rats. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2011; 15(9): 1039-50.

9. Turley A.E., Zagorski J.W., Kennedy R.C., Freeborn R.A., Bursley J.K., Edwards J.R., et al. Chronic low-level cadmium exposure in rats affects cytokine production by activated T cells. Toxicol. Res. (Camb.) 2019; 8(2): 227-37. https://doi.org/10.1039/c8tx00194d

10. Unsal V., Dalkıran T., Çiçek M., Kölükçü E. The role of natural antioxidants against reactive oxygen species produced by cadmium toxicity: a review. Adv. Pharmaceut. Bull. 2020; 10(2): 184-202. https://doi.org/10.34172/apb.2020.023

11. Iftode A., Drăghici G.A., Macașoi I., Marcovici I., Coricovac D.E., Dragoi R., et al. Exposure to cadmium and copper triggers cytotoxic effects and epigenetic changes in human colorectal carcinoma HT-29 cells. Exp. Ther. Med. 2021; 21(1): 100. https://doi.org/10.3892/etm.2020.9532

12. Wang M., Wang J., Sun H., Han S., Feng S., Shi L., et al. Time-dependent toxicity of cadmium telluride quantum dots on liver and kidneys in mice: histopathological changes with elevated free cadmium ions and hydroxyl radicals. Int. J. Nanomedicine. 2016; 11: 2319-28. https://doi.org/10.2147/IJN.S103489

13. Martinez-Zamudio R., Ha HC Environmental epigenetics in metal exposure. Epigenetics. 2011; 6(7): 820-7. https://doi.org/10.4161/epi.6.7.16250

14. Buha A., Wallace D., Matovic V., Schweitzer A., Oluic B., Micic D., et al. Cadmium exposure as a putative risk factor for the development of pancreatic Cancer: three different lines of evidence. Biomed. Res. Int. 2017; 2017: 1981837. https://doi.org/10.1155/2017/1981837

15. Luevano J., Damodaran C. A review of molecular events of cadmium-induced carcinogenesis. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2014; 33(3): 183-94. https://doi.org/10.1615/jenvironpatholtoxicoloncol.2014011075

16. Eide D.J. The SLC39 family of metal ion transporters. Pflugers. Arch. 2004; 447(5): 796-800. https://doi.org/10.1016/j.mam.2012.05.011

17. Wang P., Zhang J., He S., Xiao B., Peng X. SLC39A1 contribute to malignant progression and have clinical prognostic impact in gliomas. Cancer Cell Int. 2020; 20(1): 573. https://doi.org/10.1186/s12935-020-01675-0

18. Kondo Y., Woo E.S., Michalska A.E., Choo K.H., Lazo J.S. Metallothionein null cells have increased sensitivity to anticancer drugs. Cancer Res. 1995; 55(10): 2021-3.

19. Janssen A.M., van Duijn W., Kubben F.J., Griffioen G., Lamers C.B., van Krieken J.H., et al. Prognostic significance of metallothionein in human gastrointestinal cancer. Clin. Cancer Res. 2002; 8(6): 1889-96.

20. Smith P.J., Wiltshire M., Furon E., Beattie J.H., Errington R.J. Impact of overexpression of metallothionein-1 on cell cycle progression and zinc toxicity. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2008; 295(5): C1399-408. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00342.2008

21. Thirumoorthy N., Manisenthil Kumar K.T., Shyam Sundar A., Panayappan L., Chatterjee M. Metallothionein: an overview. World J. Gastroenterol. 2007; 13(7): 993-6. https://doi.org/10.3748/wjg.v13.i7.993

22. Hosohata K., Mise N., Kayama F., Iwanaga K. Augmentation of cadmium-induced oxidative cytotoxicity by pioglitazone in renal tubular epithelial cells. Toxicol. Ind. Health. 2019; 35(8): 530-6. https://doi.org/10.1177/0748233719869548

23. Saedi S., Jafarzadeh Shirazi M.R., Totonchi M., Zamiri M.J., Derakhshanfar A. Effect of prepubertal exposure to CdCl2 on the liver, hematological, and biochemical parameters in female rats; an experimental study. Biol. Trace. Elem. Res. 2020; 194(2): 472-81. https://doi.org/10.1007/s12011-019-01800-9

24. Mężyńska M., Brzóska M.M. Review of polyphenol-rich products as potential protective and therapeutic factors against cadmium hepatotoxicity. J. Appl. Toxicol. 2019; 39(1): 117-45. https://doi.org/10.1002/jat.3709

25. Rikans L.E., Yamano T. Mechanisms of cadmium-mediated acute hepatotoxicity. J. Biochem. Mol. Toxicol. 2000; 14(2): 110-7. https://doi.org/10.1002/(sici)1099-0461(2000)14:2<110::aid-jbt7>3.0.co;2-j

26. Andjelkovic M., Buha Djordjevic A., Antonijevic E., Antonijevic B., Stanic M., Kotur-Stevuljevic J., et al. Toxic effect of acute cadmium and lead exposure in rat blood, liver, and kidney. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2019; 16(2): 274. https://doi.org/10.3390/ijerph16020274

27. El-Refaiy A.I., Eissa F.I. Histopathology and cytotoxicity as biomarkers in treated rats with cadmium and some therapeutic agents. Saudi J. Biol. Sci. 2013; 20(3): 265-80. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2013.02.004

28. Kim B.M., Lee S.Y., Jeong I.H. Influence of squid liver powder on accumulation of cadmium in serum, kidney and liver of mice. Prev. Nutr. Food Sci. 2013; 18(1): 1-10. https://doi.org/10.3746/pnf.2013.18.1.001

29. Lu J., Jin T., Nordberg G., Nordberg M. Metallothionein gene expression in peripheral lymphocytes from cadmium-exposed workers. Cell Stress. Chaperones. 2001; 6(2): 97-104. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC434396/

30. Boonprasert K., Ruengweerayut R., Aunpad R., Satarug S., Na-Bangchang K. Expression of metallothionein isoforms in peripheral blood leukocytes from Thai population residing in cadmium-contaminated areas. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2012; 34(3): 935-40. https://doi.org/10.1016/j.etap.2012.08.002

31. Yamada H., Koizumi S. Lymphocyte metallothionein-mRNA as a sensitive biomarker of cadmium exposure. Ind. Health. 2001; 39(1): 29-32. https://doi.org/10.2486/indhealth.39.29

32. Yang C.C., Lin C.I., Lee S.S., Wang C.L., Dai C.Y., Chuang H.Y. The association of blood lead levels and renal effects may be modified by genetic combinations of Metallothionein 1A 2A polymorphisms. Sci. Rep. 2020; 10(1): 9603. https://doi.org/10.1038/s41598-020-66645-y

33. McNeill R.V., Mason A.S., Hodson M.E., Catto J.W.F., Southgate J. Specificity of the Metallothionein-1 response by cadmium-exposed normal human urothelial cells. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(6): 1344. https://doi.org/10.3390/ijms20061344

34. Costello L.C., Franklin R.B. A comprehensive review of the role of zinc in normal prostate function and metabolism; and its implications in prostate cancer. Arch. Biochem. Biophys. 2016; 611: 100-12. https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.04.014

35. Gaither L.A., Eide D.J. The human ZIP1 transporter mediates zinc uptake in human K562 erythroleukemia cells. J. Biol. Chem. 2001; 276(25): 22258-64. https://doi.org/10.1074/jbc.m101772200

36. Franklin R.B., Ma J., Zou J., Guan Z., Kukoyi B.I., Feng P., et al. Human ZIP1 is a major zinc uptake transporter for the accumulation of zinc in prostate cells. J. Inorg. Biochem. 2003; 96(2-3): 435-42. https://doi.org/10.1016/s0162-0134(03)00249-6