Биомаркеры старения в исследовании профессионально обусловленных вредных воздействий (обзор литературы)

Старение — это индивидуальный, сложный биологический процесс, модулируемый внутренними и внешними факторами, характеризующийся прогрессирующей потерей биологической/физиологической целостности, что приводит к нарушению функций организма, увеличивает уязвимость к болезням и смерти. 

Влияние рода деятельности на темп старения убедительно показано во многих исследованиях, что позволяет оценивать различия в темпе старения работников, подверженных влиянию различных профессионально обусловленных факторов, условий, характера и интенсивности труда в отдельных профессиональных и стажевых группах. Такой показатель, как биологический возраст (БВ), адекватно отражает состояние здоровья организма и может служить для предсказания эффективности трудовой деятельности человека. Как интегральный показатель, он может помочь в выявлении лиц, подверженных риску возрастных расстройств, служащих мерой относительной пригодности и прогнозирования инвалидности в дальнейшей жизни, и смертности, независимо от хронологического возраста. 

В статье представлен обзор основных методов измерения скорости старения на основе биомаркеров, таких как функциональные («Киевская модель», WAI) и молекулярно-генетические биомаркеры (определение длины теломер, активности фермента β-галактозидазы) старения человека, применимые в медицине труда. В обзоре обсуждаются основные требования к составлению наборов биомаркеров, применимость и достоверность методик, затрагиваются математические подходы к вычислению биологического возраста, а также некоторые проблемы, возникающие при вычислении биологического возраста работников. Это позволяет предположить большой потенциал использования БВ для оценки влияния условий и характера труда на темпы старения работников с целью предупреждения нетрудоспособности и повышения качества жизни людей.

Участие авторов:
Каримов Д.Д. — концепция и дизайн обзора, редактирование, утверждение окончательного варианта, ответственность за целостность всех частей статьи;
Кудояров Э.Р., Мухаммадиева Г.Ф., Зиатдинова М.М., Байгильдин С.С., Якупова Т.Г. — сбор и обработка данных, написание текста.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила: 29.04.2021 / Принята к печати: 28.09.2021 / Опубликована: 30.11.2021

1. López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013; 153(6): 1194-217. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039

2. Илющенко В.Г. Современные подходы к оценке биологического возраста человека. Валеология. 2003; (3): 11-9.

3. Башкирёва А.С., Хурцилава О.Г., Хавинсон В.Х., Мельцер А.В., Чернякина Т.С., Чернова Г.И. Сравнительный анализ профессионального риска ускоренного старения у работающих во вредных условиях. Профилактическая и клиническая медицина. 2013; (4): 20-8.

4. Domènech-Abella J., Perales J., Lara E., Moneta M.V., Izquierdo A., Rico-Uribe L.A., et al. Sociodemographic factors associated with changes in successful aging in Spain: a follow-up study. J. Aging. Health. 2018; 30(8): 1244-62. https://doi.org/10.1177/0898264317714327

5. Башкирева А.С., Коновалов С.С. Профилактика ускоренного старения работающих во вредных производственных условиях. СПб.: Прайм-Еврознак; 2004

6. Karasik D., Demissie S., Cupples L.A., Kiel D.P. Disentangling the genetic determinants of human aging: biological age as an alternative to the use of survival measures. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2005; 60(5): 574-87. https://doi.org/10.1093/gerona/60.5.574

7. Nakamura E., Miyao K. A method for identifying biomarkers of aging and constructing an index of biological age in humans. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2007; 62(10): 1096-105. https://doi.org/10.1093/gerona/62.10.1096

8. Levine M.E. Modeling the rate of senescence: can estimated biological age predict mortality more accurately than chronological age? J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2013; 68(6): 667-74. https://doi.org/10.1093/gerona/gls233

9. Bürkle A., Moreno-Villanueva M., Bernhard J., Blasco M., Zondag G., Hoeijmakers J.H., et al. MARK-AGE biomarkers of ageing. Mech. Ageing. Dev. 2015; 151: 2-12. https://doi.org/10.1016/j.mad.2015.03.006

10. Sebastiani P., Thyagarajan B., Sun F., Schupf N., Newman A.B., Montano M., et al. Biomarker signatures of aging. Aging. Cell. 2017; 16(2): 329-38.

11. ylhävä J., Pedersen N.L., Hägg S. Biological age predictors. EBioMedicine. 2017; 21: 29-36. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.03.046

12. Bai X. Biomarkers of Aging. Aging and Aging-Related Diseases. Springer: Singapore; 2018: 217-34.

13. Dodig S., Čepelak I., Pavić I. Hallmarks of senescence and aging. Biochem. Med. (Zagreb). 2019; 29(3): 030501. https://doi.org/10.11613/bm.2019.030501

14. Смирнова Т.М., Крутько В.Н., Донцов В.И., Подколзин А.А., Мегреладце А.Г., Борисов С.Е. и соавт. Проблемы определения биовозраста: сравнение эффективности методов линейной и нелинейной регрессии. Профилактика старения. 1999; 2: 4-11.

15. Кутакова Н.С., Шушкова Т.С., Юдина Т.В. Методология оценки темпов биологического старения в гигиенических исследованиях (обзор литературы). Вестник Российского государственного медицинского университета. 2013; (5-6).

16. Tuomi K., Ilmarinen J., Eskelinen L., Järvinen E., Toikkanen J., Klockars M. Prevalence and incidence rates of diseases and work ability in different work categories of municipal occupations. Scand. J. Work. Environ. Health. 1991; 17(Suppl. 1): 67-74.

17. Salonen P., Arola H., Nygård C.H., Huhtala H., Koivisto A.M. Factors associated with premature departure from working life among ageing food industry employees. Occup. Med. (Lond). 2003; 53(1): 65-8. https://doi.org/10.1093/occmed/kqg012

18. Sell L., Bültmann U., Rugulies R., Villadsen E., Faber A., Søgaard K. Predicting long-term sickness absence and early retirement pension from self-reported work ability. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2009; 82(9): 1133-8. https://doi.org/10.1007/s00420-009-0417-6

19. Burdorf A., Frings-Dresen M.H., van Duivenbooden C., Elders L.A. Development of a decision model to identify workers at risk of long-term disability in the construction industry. Scand. J. Work Environ. Health. 2005; 31(Suppl. 2): 31-6.

20. von Bonsdorff M.B., Seitsamo J., Ilmarinen J., Nygård C.H., von Bonsdorff M.E., Rantanen T. Work ability in midlife as a predictor of mortality and disability in later life: a 28-year prospective follow-up study. CMAJ. 2011; 183(4): E235-42. https://doi.org/10.1503/cmaj.100713

21. Oakman J., Neupane S., Proper K.I., Kinsman N., Nygård C.H. Workplace interventions to improve work ability: A systematic review and meta-analysis of their effectiveness. Scand. J. Work Environ. Health. 2018; 44(2): 134-46. https://doi.org/10.5271/sjweh.3685

22. Acosta J.C., Banito A., Wuestefeld T., Georgilis A., Janich P., Morton J.P., et al. A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence. Nat. Cell Biol. 2013; 15(8): 978-90. https://doi.org/10.1038/ncb2784

23. Cristofalo V.J., Pignolo R.J. Molecular markers of senescence in fibroblast-like cultures. Exp. Gerontol. 1996; 31(1-2): 111-23. https://doi.org/10.1016/0531-5565(95)02018-7

24. Kuilman T., Peeper D.S. Senescence-messaging secretome: SMS-ing cellular stress. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9(2): 81-94. https://doi.org/10.1038/nrc2560

25. Finkel T., Serrano M., Blasco M.A. The common biology of cancer and ageing. Nature. 2007; 448(7155): 767-74. https://doi.org/10.1038/nature05985

26. Freund A., Orjalo A.V., Desprez P.Y., Campisi J. Inflammatory networks during cellular senescence: causes and consequences. Trends Mol. Med. 2010; 16(5): 238-46. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2010.03.003

27. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2014; 69(Suppl. 1): S4-9. https://doi.org/10.1093/gerona/glu057

28. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 1961; 25: 585-621. https://doi.org/10.1016/0014-4827(61)90192-6

29. Оловников А.М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. Доклады Академии наук СССР. 1971; 201(6): 1496-99

30. Greider C.W., Blackburn E.H. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell. 1985; 43(2 Pt. 1): 405-13. https://doi.org/10.1016/0092-8674(85)90170-9

31. Aubert G., Lansdorp P.M. Telomeres and aging. Physiol. Rev. 2008; 88(2): 557-79. https://doi.org/10.1152/physrev.00026.2007

32. Михельсон В.М., Гамалей И.А. Укорочение теломер - основной механизм естественного и лучевого старения. Радиационная биология. Радиоэкология. 2010; 50(3): 269-75.

33. Михельсон В.М., Гамалей И.А. Теломерный механизм старения. Saarbrucken: Palmarium Academic Publishing; 2013.

34. Mather K.A., Jorm A.F., Parslow R.A., Christensen H. Is telomere length a biomarker of aging? A review. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2011; 66(2): 202-13. https://doi.org/10.1093/gerona/glq180

35. Смирнова Т.Ю. Рунов А.Л., Вонский М.С., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Михельсон В.М. и соавт. Длина теломер в группе долгожителей северо-западного региона России. Цитология. 2012; 54(5): 439-45

36. Blasco M.A. Telomere length, stem cells and aging. Nat. Chem. Biol. 2007; 3(10): 640-9. https://doi.org/10.1038/nchembio.2007.38

37. Tomás-Loba A., Bernardes de Jesus B., Mato J.M., Blasco M.A. A metabolic signature predicts biological age in mice. Aging. Cell. 2013; 12(1): 93-101. https://doi.org/10.1111/acel.12025

38. Boccardi V., Cari L., Nocentini G., Riccardi C., Cecchetti R., Ruggiero C., et al. Telomeres increasingly develop aberrant structures in aging humans. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2020; 75(2): 230-5. https://doi.org/10.1093/gerona/gly257

39. Harries L.W., Hernandez D., Henley W., Wood A.R., Holly A.C., Bradley-Smith R.M., et al. Human aging is characterized by focused changes in gene expression and deregulation of alternative splicing. Aging Cell. 2011; 10(5): 868-78. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2011.00726.x

40. Peters M.J., Joehanes R., Pilling L.C., Schurmann C., Conneely K.N., Powell J., et al. The transcriptional landscape of age in human peripheral blood. Nat. Commun. 2015; 6: 8570. https://doi.org/10.1038/ncomms9570

41. Ressler S., Bartkova J., Niederegger H., Bartek J., Scharffetter-Kochanek K., Jansen-Dürr P., et al. p16INK4A is a robust in vivo biomarker of cellular aging in human skin. Aging. Cell. 2006; 5(5): 379-89. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2006.00231.x

42. Holly A.C., Melzer D., Pilling L.C., Henley W., Hernandez D.G., Singleton A.B., et al. Towards a gene expression biomarker set for human biological age. Aging. Cell. 2013; 12(2): 324-6. https://doi.org/10.1111/acel.12044

43. Goldberg E.L., Dixit V.D. Drivers of age-related inflammation and strategies for healthspan extension. Immunol. Rev. 2015; 265(1): 63-74. https://doi.org/10.1111/imr.12295

44. Noren Hooten N., Evans M.K. techniques to induce and quantify cellular senescence. J. Vis. Exp. 2017; (123): 55533. https://doi.org/10.3791/55533

45. Dimri G.P., Lee X., Basile G., Acosta M., Scott G., Roskelley C., et al. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92(20): 9363-7. https://doi.org/10.1073/pnas.92.20.9363

46. Моргунова Г.В., Колесников А.В., Клебанов А.А., Хохлов А.Н. Ассоциированная со старением бета-галактозидаза - биомаркер старения, повреждения ДНК или ограничения клеточной пролиферации? Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2015; (4): 15-8

47. Yang N.C., Hu M.L. The limitations and validities of senescence associated-beta-galactosidase activity as an aging marker for human foreskin fibroblast Hs68 cells. Exp. Gerontol. 2005; 40(10): 813-9. https://doi.org/10.1016/j.exger.2005.07.011

48. Тимашева Г.В., Ахметшина В.Т., Репина Э.Ф., Хафизов А.С. Оценка биологического возраста у работников, занятых во вредных условиях труда. Медицина труда и экология человека. 2017; (4): 52-8

49. Cesari M., Penninx B.W., Pahor M., Lauretani F., Corsi A.M., Rhys Williams G., et al. Inflammatory markers and physical performance in older persons: the InCHIANTI study. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2004; 59(3): 242-8. https://doi.org/10.1093/gerona/59.3.m242

50. Belsky D.W., Caspi A., Houts R., Cohen H.J., Corcoran D.L., Danese A., et al. Quantification of biological aging in young adults. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112(30): E4104-10. https://doi.org/10.1073/pnas.1506264112

51. Москалев А.А. Молекулярные биомаркеры старения для превентивной медицины. Вестник восстановительной медицины. 2017; (1): 18-29

52. Belsky D.W., Caspi A., Houts R., Cohen H.J., Corcoran D.L., Danese A., et al. Quantification of biological aging in young adults. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112(30): E4104-10. https://doi.org/10.1073/pnas.1506264112

53. Chen B.H., Marioni R.E., Colicino E., Peters M.J., Ward-Caviness C.K., Tsai P.C., et al. DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death. Aging (Albany NY). 2016; 8(9): 1844-65. https://doi.org/10.18632/aging.101020

54. Hannum G., Guinney J., Zhao L., Zhang L., Hughes G., Sadda S., et al. Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates. Mol. Cell. 2013; 49(2): 359-67. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2012.10.016

55. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013; 14(10): R115. https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115

56. Levine M.E., Lu A.T., Quach A., Chen B.H., Assimes T.L., Bandinelli S., et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018; 10(4): 573-91. https://doi.org/10.18632/aging.101414

57. Campisi J., Vijg J. Does damage to DNA and other macromolecules play a role in aging? If so, how? J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2009; 64(2): 175-8. https://doi.org/10.1093/gerona/gln065

58. Field A.E., Robertson N.A., Wang T., Havas A., Ideker T., Adams P.D. DNA methylation clocks in aging: categories, causes, and consequences. Mol. Cell. 2018; 71(6): 882-95. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.08.008

59. Jiang S., Guo Y. Epigenetic Clock: DNA Methylation in Aging. Stem. Cells Int. 2020; 2020: 1047896. https://doi.org/10.1155/2020/1047896

60. Pal S., Tyler J.K. Epigenetics and aging. Sci. Adv. 2016; 2(7): e1600584. https://doi.org/10.1126/sciadv.1600584

61. Bibikova M., Barnes B., Tsan C., Ho V., Klotzle B., Le J.M., et al. High density DNA methylation array with single CpG site resolution. Genomics. 2011; 98(4): 288-95. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2011.07.007

62. Hou L., Zhang X., Wang D., Baccarelli A. Environmental chemical exposures and human epigenetics. Int. J. Epidemiol. 2012; 41(1): 79-105. https://doi.org/10.1093/ije/dyr154

63. Sorrentino J.A., Sanoff H.K., Sharpless N.E. Defining the toxicology of aging. Trends. Mol. Med. 2014; 20(7): 375-84. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2014.04.004

64. Peterson M.J., Thompson D.K., Pieper C.F., Morey M.C., Kraus V.B., Kraus W.E., et al. A novel analytic technique to measure associations between circulating biomarkers and physical performance across the adult life span. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2016; 71(2): 196-202. https://doi.org/10.1093/gerona/glv007

65. Jia L., Zhang W., Jia R., Zhang H., Chen X. Construction formula of biological age using the principal component analysis. Biomed. Res. Int. 2016; 2016: 4697017. https://doi.org/10.1155/2016/4697017

66. Литвинова Н.А., Казин Э.М., Березина М.Г., Прохорова А.М., Броздовская Е.В., Суворова Л.И. Донозологическая диагностика в оценке состояния здоровья педагогов. Валеология. 2003; (3): 7-11.

67. Афанасьева Р.Ф., Прокопенко Л.В. Биологический возраст как критерий оценки условий труда (на примере производства титановых сплавов). Медицина труда и промышленная экология. 2009; (2): 1-5.