Токсиколого-гигиеническая оценка производного пиридина — 2-этил-4-нитропиридина N-окиси

Введение. Ключевой мерой предупреждения интоксикации промышленными ксенобиотиками организма работающих в химико-фармацевтической отрасли в условиях постоянного увеличения спектра используемых соединений остаётся токсико-гигиеническая оценка как конечного продукта, так и промежуточных продуктов синтеза. В различных отраслях промышленности в последние годы широко применяются азотсодержащие гетероциклические соединения группы пиридинов. Одно из таких веществ — противотуберкулёзный препарат этионамид, промежуточным продуктом в синтезе которого является 2-этил-4-нитропиридина N-окись.

Материалы и методы. В экспериментах изучены токсические свойства 2-этил-4-нитропиридина N-окиси. Исследования проведены на аутбредных крысах и мышах, кроликах и морских свинках. С помощью стандартных физиологических, биохимических, гематологических и морфологических показателей оценивали воздействие вещества на экспериментальных животных. Токсичность полупродукта изучали при разных способах введения вещества (пероральном, перкутанном, ингаляционном) в однократных и повторных экспериментах. Обработку полученных результатов проводили с использованием программного комплекса Statistica 10.0.

Результаты. Среднесмертельные дозы 2-этил-4-нитропиридина N-окиси для крыс-самок и мышей-самцов составили 1250 (976,6 ÷ 1600) и 430 (355,4 ÷ 520,3) мг/кг соответственно; для мышей-самок – 675 мг/кг. Вещество имеет среднюю способность к кумуляции: коэффициент кумуляции равен 4. Значимые отличия в воздействии ксенобиотика на животных разного вида и пола отсутствуют. Вещество не проявляет местного раздражающего действия на кожу, кожно-резорбтивного и аллергического эффектов, но выявлено выраженное раздражающее действие на слизистые оболочки глаз. В подостром эксперименте 2-этил-4-нитропиридина N-окись оказывает токсическое действие преимущественно на систему крови. Выявлено специфическое повреждающее действие, которое выражается в дисбалансе содержания оксигемоглобина и метгемоглобина со значимым увеличением последнего. Пороговый показатель острого ингаляционного действия составляет 76,7 мг/м³. Ориентировочный безопасный уровень воздействия в воздухе рабочей зоны для вещества рассчитан на уровне 0,5 мг/м³.

Ограничения исследования. Исследование ограничено изучением токсикологических характеристик 2-этил-4-нитропиридина N-окиси. Директивные документы по охране экспериментальных животных и общественные этические взгляды на опыты in vivo ограничивают количество опытов, связанных с опасностями для животных.

Заключение. Предложенный ориентировочный безопасный уровень воздействия 2-этил-4-нитропиридина N-окиси в воздухе рабочей зоны на уровне 0,5 мг/м³ позволяет отнести ксенобиотик ко II классу опасности. В условиях соблюдения указанного норматива поглощённая работающим доза в условиях производства составит не более 5–10 мг за рабочую смену, что гарантирует безопасность для здоровья и обеспечит минимизацию риска для здоровья работающих. Сведения о токсичности 2-этил-4-нитропиридина N-окиси могут быть полезны для решения широкого спектра задач, закреплённых в контрольно-надзорной деятельности Роспотребнадзора, гигиеническом нормировании и мониторинге, и будут способствовать предотвращению и снижению уровня заболеваний, связанных с воздействием вредных факторов производственной среды.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний», проведено в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS № 123), директивой Европейского парламента и Совета Европейского союза 2010/63/EC от 22.09.2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей.

Участие авторов:
Горохова Л.Г. — концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, статистическая обработка, написание текста;
Михайлова Н.Н. — редактирование текста;
Жукова А.Г. — сбор материала и обработка данных, написание текста;
Казицкая А.С. — сбор материала и обработка данных, статистическая обработка.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила: 17.03.2022 / Принята к печати: 08.06.2022 / Опубликована: 31.07.2022

1. Рахманин Ю.А. Актуализация методологических проблем регламентирования химического загрязнения окружающей среды. Гигиена и санитария. 2016; 95(8): 701-7. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2016-95-8-701-707

2. Рахманин Ю.А. Концептуальные и методологические аспекты гигиены как основы развития профилактического здравоохранения.Russian Journal of Rehabilitation Medicine. 2017; (1): 57-78.

3. Полушина А.В. Синтез S,N-гетероциклических соединений на основе аминонитропиридинов и нитроанилинов. М.; 2007.

4. Белогорцев Д.А., Бат Н.М. Результаты анализа организации обеспечения противотуберкулезными лекарственными препаратами на региональном фармацевтическом рынке. Современная организация лекарственного обеспечения. 2019; (2): 9-11. https://doi.org/10.30809/solo.2.2019.1

5. Thee S., Garcia-Prats A.J., Donald P.R., Hesseling A.C., Schaaf H.S. A review of the use of ethionamide and prothionamide in childhood tuberculosis. Tuberculosis. 2016; 97: 126-36. https://doi.org/10.1016/j.tube.2015.09.007

6. Измеров Н.Ф., Бухтияров И.В., Прокопенко Л.В., Шиган Е.Е. Реализация глобального плана действия ВОЗ по охране здоровья работающих в Российской Федерации. Медицина труда и промышленная экология. 2015; (9): 4-10.

7. Горохова Л.Г., Уланова Е.В., Шавцова Г.М., Ердеева С.В., Блажина О.Н. Состояние здоровья работающих в химико-фармацевтической отрасли. Медицина труда и промышленная экология. 2018; (6): 38-42. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2018-6-38-42

8. Мещакова Н.М., Шаяхметов С.Ф., Дьякович М.П. Совершенствование методических подходов к оценке риска нарушений здоровья у работающих при воздействии химического фактора. Гигиена и санитария. 2017; 96(3): 270-4. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-3-270-274

9. Попова А.Ю., Гурвич В.Б., Кузьмин С.В., Мишина А.Л., Ярушин С.В. Современные вопросы оценки и управления риском для здоровья. Гигиена и санитария. 2017; 96(12): 1125-9. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-12-1125-1129

10. Бухтияров И.В., Денисов Э.И., Лагутина Г.Н., Пфаф В.Ф., Чесалин П.В., Степанян И.В. Критерии и алгоритмы установления связи нарушения здоровья с работой. Медицина труда и промышленная экология. 2018; (8): 4-12. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2018-8-4-12

11. Рахманин Ю.А., Синицына О.О. Состояние и актуализация задач по совершенствованию научно-методологических и нормативно-правовых основ в области экологии человека и гигиены окружающей среды. Гигиена и санитария. 2013; 92(5): 4-10.

12. Штабский Б.М., Гжегоцкий М.Р., Шафран Л.М. Элементы системного подхода в гигиеническом нормировании ксенобиотиков. Гигиена и санитария. 2016; 95(3): 311-5. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2016-95-3-311-315

13. Русаков Н.В. Методологические проблемы неинфекционной эпидемиологии и гигиены при химическом загрязнении окружающей среды. Гигиена и санитария. 2016; 95(9): 797-800. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2016-95-9-797-800

14. Навакатикян М.А., Платонов Л.А. Лабиринт для исследования двигательной активности белых крыс. Гигиена и санитария. 1988; 67(2): 60-2.

15. Соседова Л.М., Филиппова Т.М. Роль биомоделирования в системе химической безопасности человека. Экология человека. 2017; (7): 46-52. https://doi.org/10.33396/1728-0869-2017-7-46-52

16. Гуськова Т.А., Хохлов А.Л., Романов Б.К., Аляутдин Р.Н., Синицина О.А., Спешилова С.А. и др. Безопасность лекарств: от доклиники к клинике. М.-Ярославль: Фотолайф; 2018.

17. Лепешко П.Н., Соболь Ю.А., Бондаренко Л.М., Богданов Р.В., Афонин В.Ю. О токсичности золедроновой кислоты в остром и хроническом эксперименте. Здоровье и окружающая среда. 2019; (29): 127-32.

18. Истомин А.В., Румянцева Л.А., Ветрова О.В., Михайлов И.Г. Изучение токсического действия нового агрохимиката. Токсикологический вестник. 2017; (3): 54-7. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2017-3-54-57

19. Горохова Л.Г., Кизиченко Н.В., Уланова Е.В., Корсакова Т.Г. К вопросу о токсическом воздействии сульфат м-броманилина на систему крови. Медицина труда и промышленная экология. 2021; 61(3): 187-90. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2021-61-3-187-190

20. Абрашева М.В., Андреева А.И., Виноградова О.Е., Викторович Н.Н. Эритроцитарный гемоглобин: виды, значения, альтернативные и дополнительные функции. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2021; (7): 7-11. https://doi.org/10.17513/mjpfi.13240

21. Василенко Н.М. Токсикология ароматических аминов и нитросоединений бензольного ряда - продуктов анилинокрасочной промышленности. Киев; 1980.

22. Требования к постановке экспериментальных исследований по обоснованию предельно допустимых концентраций промышленных химических аллергенов в воздухе рабочей зоны и атмосферы: Методические указания. М.; 1997.

23. Каркищенко Н.Н. Классические и альтернативные модели в лекарственной токсикологии. Биомедицина. 2006; (4): 1-23.

24. Бирюкова Н.П., Русаков С.В., Напалкова В.В. Общие принципы доклинической оценки безопасности фармакологических лекарственных средств для ветеринарного применения. Ветеринарный врач. 2018; (1): 3-9.

25. Волощук О.Н., Копыльчук Г.П., Бучковская И.М. Активность маркерных ферментов печени при токсическом гепатите в условиях алиментарной депривации протеина. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014; (8): 96-100.

26. Галатенко А.Г. Моделирование токсического поражения печени на мелких лабораторных животных. В кн.: Современные аспекты санаторно-курортного лечения и реабилитации на этапах оказания медицинской помощи детскому и взрослому населению: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 60-летию ФГБУ СКФНКЦ ФМБА России. Ессентуки; 2017: 158-70.

27. Тимашева Г.В., Масягутова Л.М., Валеева Э.Т., Репина Э.Ф. Информативные изменения показателей гомеостаза для оценки индивидуального риска адаптационных нарушений у работников химической промышленности. Клиническая лабораторная диагностика. 2019; (1): 29-33. https://doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-1-29-33

28. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 570528, 2-Ethyl-4-nitropyridine 1-oxide. Available at: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2-Ethyl-4-nitropyridine-1-oxide

29. Цариченко Г.В., Рындина С.Е., Неугодова О.П. Токсикологические свойства веществ, использующихся в химико-фармацевтической промышленности. М.; 1985.