Сравнительная оценка математических моделей прогнозирования острой токсичности химических веществ

Введение. Оценке острой токсичности химических соединений при пероральном поступлении уделяется значительное внимание в связи с различной скоростью всасывания веществ у разных видов животных и разными условиями проведения эксперимента. Учитывая темпы развития химической промышленности, перед исследователями встаёт вопрос об ускорении изучения свойств веществ и заполнении пробелов в данных. Поэтому прогнозирование на количественном уровне токсических свойств веществ с помощью математических моделей на основе структуры или структурных свойств соединений — QSAR-моделирование — является одним из перспективных направлений.

Цель исследования — создание и сравнение полученных математических моделей для прогнозирования острой токсичности химических веществ различных классов.

Материалы и методы. В исследование было включено четыре класса пестицидов (хлорорганические соединения (ХОС), азолы, карбаматы, фосфорорганические соединения (ФОС)) в количестве 100 соединений с дескрипторами, рассчитанными программным обеспечением PaDEL-Descriptors ver. 2.21. В программе WEKA были построены модели регрессии, подвергнутые процедуре внутренней валидации. Для оценки качества регрессионных моделей были использованы статистические параметры: среднеквадратичная ошибка (RMSE) и коэффициент детерминации (r²).

Результаты. Для прогнозирования острой пероральной токсичности ХОС и ФОС оптимально использование модели, в которой происходит комбинирование нейронных сетей и метода опорных векторов, для карбаматов — ансамблевой модели, включающей в себя линейную регрессию и метод опорных векторов. Для веществ из группы азолов не удалось создать модели, которая бы соответствовала необходимым требованиям: r² > 0,6 для тренировочного набора и r² > 0,5 при проведении кросс-валидации.

Ограничения исследования. Исследование ограничено количеством исследуемых соединений, классами химических соединений, областью распространения полученных в ходе моделирования результатов.

Заключение. В данном исследовании ансамблевые методы моделирования продемонстрировали наилучшие результаты при прогнозировании острой пероральной токсичности для ХОС, карбаматов, ФОС.

Соблюдение этических стандартов. Исследование не требует представления заключения комитета по биомедицинской этике или иных документов.

Участие авторов:
Гусева Е.А. — концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, статистическая обработка, написание текста; 
Николаева Н.И. — написание текста, редактирование;
Филин А.С. — редактирование;
Савостикова О.Н. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила: 18.03.2022 / Принята к печати: 08.06.2022 / Опубликована: 31.07.2022

1. Hamadache M., Benkortbi O., Hanini S., Amrane A., Khaouane L., Si Moussa C. A quantitative structure activity relationship for acute oral toxicity of pesticides on rats: Validation, domain of application and prediction. J. Hazard. Mater. 2016; 303: 28-40. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2015.09.021

2. Wang Y., Ning Z.H., Tai H.W., Long S., Qin W.C., Su L.M., et al. Relationship between lethal toxicity in oral administration and injection to mice: Effect of exposure routes. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2015; 71(2): 205-12. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2014.12.019

3. Руководство Р 1.2.3156-13. Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека. М.; 2014

4. Schrage A., Hempel K., Schulz M., Kolle S.N., van Ravenzwaay B., Landsiedel R. Refinement and reduction of acute oral toxicity testing: a critical review of the use of cytotoxicity data. Altern. Lab. Anim. 2011; 39(3): 273-95. https://doi.org/10.1177/026119291103900311

5. Burden N., Mahony C., Müller B.P., Terry C., Westmoreland C., Kimber I. Aligning the 3Rs with new paradigms in the safety assessment of chemicals. Toxicol. 2015; 330: 62-6. https://doi.org/10.1016/j.tox.2015.01.014

6. CAS REGISTRY®. Available at: https://www.cas.org/cas-data/cas-registry

7. Carrio P., Sanz F., Pastor M. Towards a unifying strategy for predicting toxicological endpoints based on structure. Arch. Toxicol. 2016; 90: 2445-60. https://doi.org/10.1007/s00204-015-1618-2

8. Reyes A.B., Bayich V.B. In silico toxicology: computational methods for predicting chemical toxicity. Wiley Interdiscip. Rev.Comput. Mol. Sci. 2016; 6(2): 147-72. https://doi.org/10.1002/wcms.1240

9. Villaverde J.J., Sevilla-Moran B., Lopez-Goti S., Alonso-Prados J.L., Sandin-España P. QSAR/QSPR models based on quantum chemistry for assessing the risk of pesticides in accordance with current European legislation. SAR QSAR Environ. Res. 2019; 31(1): 49-72. https://doi.org/10.1080/1062936x.2019.1692368

10. Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). Guidance Document on the Validation of (Quantitative) Structure-activity Relationships [(Q)SAR] Models. ENV/JM/MONO2; 2007. Available at: https://www.oecd.org/env/guidance-document-on-the-validation-of-quantitative-structure-activity-relationship-q-sar-models-9789264085442-en.htm

11. Gramatica P. On the development and validation of QSAR models. Methods Mol. Biol. 2013; 930: 499-526. https://doi.org/10.1007/978-1-62703-059-5_21

12. Spiegel J., Senderowitz H. Evaluation of QSAR equations for virtual screening.Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(21): 7828. https://doi.org/10.3390/ijms21217828

13. Achary P.G.R. Applications of quantitative structure-activity relationships (QSAR) based virtual screening in drug design: a review. Mini Rev. Med. Chem. 2020; 20(14): 1375-88. https://doi.org/10.2174/1389557520666200429102334

14. Kim K.H., Kabir E., Jahan S.A. Exposure to pesticides and the associated human health effects. Sci. Total Environ. 2017; 575: 525-35. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2016.09.009

15. Lewis K.A., Tzilivakis J., Warner D., Green A. An international database for pesticide risk assessments and management. Hum. Ecol. Risk Assess. 2016; 22(4): 1050-64.

16. CDC. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS); 2022. Available at: http://www.cdc.gov/niosh/rtecs

17. Dearden J.C., Cronin M.T.D., Kaiser K.L.E. How not to develop a quantitative structure-activity or structure-property relationship (QSAR/QSPR). SAR QSAR Environ. Res. 2009; 20(3-4): 241-66. https://doi.org/10.1080/10629360902949567

18. Yap C.W. PaDEL-descriptor: An open source software to calculate molecular descriptors and fingerprints. J.Computat. Chem. 2011; 32(7): 1466-74. https://doi.org/10.1002/jcc.21707

19. Hall M., Frank E., Holmes G., Pfahringer B., Reutemann P., Witten I.H. The WEKA data mining software: an update. ACM SIGKDD Explorations Newsletter. 2009; 11(1): 10-8.

20. Golbraikh A., Tropsha A. Predictive QSAR modeling based on diversity sampling of experimental datasets for the training and test set selection. J.Comput. Aided Mol. Des. 2002; 16(5/6): 357-69. https://doi.org/10.1023/a:1020869118689

21. Frimayanti N., Yam M.L., Lee H.B., Othman R., Zain S.M., Rahman N.A. Validation of quantitative structure-activity relationship (QSAR) Model for photosensitizer activity prediction.Int. J. Mol. Sci. 2011; 12(12): 8626-44. https://doi.org/10.3390/ijms12128626