Оценка антигипоксических свойств комплексного соединения оксиметилурацила с ацетилцистеином на модели гистотоксической гипоксии

Введение. Оксиметилурацил — эффективный антигипоксант на модели гистотоксической гипоксии. Ацетилцистеин сочетает в себе свойства токсикотропного неспецифического и токсикокинетического противоядия, способствует синтезу в организме глутатиона.

Цель исследования — предварительная оценка антигипоксических свойств комплексного соединения оксиметилурацила с ацетилцистеином на модели гистотоксической гипоксии.

Материалы и методы. Для изучения антигипоксических свойств использовали модель острой гистотоксической гипоксии. Изучаемое соединение вводили экспериментальным животным (мышам) в брюшную полость трёхкратно с интервалом 30 мин по 100 и 500 мг/кг массы тела, затем через 30 мин вводили токсикант. Препаратами сравнения служили оксиметилурацил и ацетилцистеин.

Результаты. Установлено, что комплексное соединение оксиметилурацила с ацетилцистеином на модели острой гистотоксической гипоксии статистически значимо увеличивает продолжительность жизни мышей в дозе 500 мг/кг массы тела. Доза 100 мг/кг соединения практически неэффективна.

Ограничения исследования заключаются в том, что антигипоксические свойства нового комплексного соединения оксиметилурацила с ацетилцистеином предварительно были изучены на одной модели гипоксии (гистотоксической), так как оксиметилурацил (как антигипоксант) наиболее эффективен на данной экспериментальной модели. Для окончательного суждения об антигипоксических свойствах изучаемого соединения необходимо продолжить исследования на других моделях гипоксии. Кроме того, для выявления возможного синергизма (потенцирования) действия оксиметилурацила и ацетилцистеина целесообразным представляется проведение исследований по оценке антигипоксического эффекта при одновременном их введении (в виде простой смеси).

Заключение. Новое комплексное соединение оксиметилурацила с ацетилцистеином может быть рекомендовано для дальнейшего более широкого (доклинического) исследования в качестве потенциального антигипоксанта.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено биоэтической комиссией ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», проведено в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS N 123), директивой Европейского парламента и Совета Европейского союза 2010/63/EC от 22.09.2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей.

Участие авторов:
Репина Э.Ф. — концепция и дизайн исследования, написание текста;
Бакиров А.Б.,Каримов Д.О. — концепция и дизайн исследования, редактирование;
Гимадиева А.Р. — синтез 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином;
Кудояров Э.Р., Тимашева Г.В. — сбор и обработка данных, статистический анализ;
Хуснутдинова Н.Ю., Байгильдин С.С., Смолянкин Д.А., Мухаммадиева Г.Ф. — сбор и обработка материала.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Работа проведена в рамках выполнения государственного задания по отраслевой научно-исследовательской программе Роспотребнадзора «Гигиеническое научное обоснование минимизации рисков здоровью населения России» на 2016–2020 годы по теме 3.5, № госрегистрации АААА-А16-116022610045-4. Синтез композиции 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином выполнен в соответствии с планом научно-исследовательских работ УфИХ УФИЦ РАН (№ госрегистрации АААА-А19-119011790021-4).

Поступила: 25.05.2022 / Принята к печати: 04.08.2022 / Опубликована: 30.09.2022

1. Андрианов А.Ю., Базаров В.Г., Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина; 2003.

2. Лосев Н.И. Гипоксии. В кн.: Литвицкий П.Ф., ред. Патофизиология: Курс лекций. М.: Эрус; 1992: 125-40.

3. Евсеев А.В., Шабанов П.Д., Парфёнов Э.А., Правдивцев В.А. Острая гипоксия: механизмы развития и коррекции антиоксидантами. СПб.: Элби-СПб; 2008.

4. Вахрушев А.Е., Копцов С.В., Павлов Ю.В. Современные аспекты применения антигипоксантов в медицине критических состояний. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2002; 2: 54-6.

5. Виноградов В.М., Криворучко Б.И. Фармакологическая защита мозга от гипоксии. Психофармакология и биологическая наркология. 2001; 1(1): 27-37.

6. Курбанов А.И., Самойлов Н.Н., Стратиенко Е.Н., Катунина Н.П., Шабанов П.Д. Антигипоксическая активность новых производных 3-оксипиридина. Психофармакология и биологическая наркология. 2006; 6(1-2): 1164-70.

7. Лебедева С.А., Самойлов Н.Н., Ильина И.В., Бабаниязова З.Х., Богус С.К. Изучение антигипоксической активности металлокомплексных соединений производных винилимидазола при гистотоксической гипоксии. Кубанский научный медицинский вестник. 2009; (8): 53-5.

8. Стратиенко Е.Н., Кутунина Н.П., Петухова Н.Ф., Ромащенко С.В. Изучение антигипоксической активности новых соединений производных винилимидазола. Кубанский научный медицинский вестник. 2009; (8): 79-80.

9. Шахмарданова С.А. Исследование острой токсичности и антигипоксической активности новых металлокомплексов железа. Саратовский научно-медицинский журнал. 2015; 11(2): 146-50.

10. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Климкина Е.И., Кулагин К.Н. Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2019; 17(1): 37-44. https://doi.org/10.7816/RCF17137-44

11. Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. Проблемы производства и обеспечения населения. М.; 2007.

12. Мышкин В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами. Уфа - Челябинск; 2010.

13. Кирова Ю.И. Роль системы глутатиона в регуляции окислительно-восстановительного статуса коры головного мозга крыс при гипоксии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014; 58(4): 40-7.

14. Khayyat A., Tobwala S., Hart M., Ercal N. N-acetylcysteine amide, a promising antidote for acetaminophen. Toxicol. Lett. 2016; 241: 133-42. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.11.008

15. Rumack B.H., Bateman D.N. Acetaminophen and acetylcysteine dose and duration: past, present, and future. Clin. Toxicol. (Phila). 2012; 50(2): 91-8. https://doi.org/10.3109/15563650.2012.659252

16. Кахновский И.В. Оценка эффективности влияния ацетилцистеина на реологические свойства мокроты. Клиническая фармакология и терапия. 1997; (1): 29-30.

17. Батагов С.Я. Ацетилцистеин в лечении инфекций нижних дыхательных путей у взрослых. Лечащий врач. 2014; (10): 68-71.

18. Морозова Т., Андрущишина Т. Ацетилцистеин в клинической практике. Врач. 2007; (12): 37-8.

19. Репина Э.Ф., Каримов Д.О., Тимашева Г.В., Хуснутдинова Н.Ю., Мусина Л.А., Гимадиева А.Р. и др. Экспериментальная оценка гепатопротекторной активности оксиметилурацила в комбинации с известными лекарственными препаратами (мексидол, тонарол, ацетилцистеин). Токсикологический вестник. 2020; (6): 14-20. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2020-6-14-20

20. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). Уфа: Дар; 2001.

21. Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов. В кн.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: Медицина; 1989: 125-32.

22. Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. СПб.: ЭЛБИ-СПб; 2007.

23. Репина Э.Ф., Гимадиева А.Р., Каримов Д.О., Кудояров Э.Р., Хуснутдинова Н.Ю., Тимашева Г.В. и др. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения. Патент РФ № 2751632; 2021.