Вариативность токсического действия тетрахлорметана в условиях сезонных биоритмов

Введение. Являясь генетически закреплёнными, биологические ритмы представляют собой универсальную форму адаптации к циклически изменяющимся факторам внешней среды. К числу органов и систем организма, функционирующих в колебательном режиме, относится печень. Её центральная роль в процессах дезинтоксикации может определять вариативность токсических реакций при метаболизме ксенобиотиков. Включение хронобиологических закономерностей в процедуры токсиколого-гигиенических исследований позволит более корректно оценить свойства тестируемых веществ. 

Цель работы – выявление закономерностей в сезонной хронореактивности теплокровных животных к гепатотоксическому воздействию модельного яда – тетрахлорметана. 

Материал и методы. Исследования проведены на крысах линии Wistar, разделённых на опытную (CCl₄-индуцированный токсический гепатит) и контрольную группы в зимний, весенний, летний и осенний периоды. Стандартными лабораторно-диагностическими методами изучались ключевые параметры, характеризующие функциональное состояние печени и антиоксидантный статус организма (прямой и общий билирубин, холестерин, щелочная фосфатаза, АлАТ, АсАТ, гидроперекиси, малоновый диальдегид, каталаза в тканях печени). 

Результаты. Согласно результатам проведённых исследований сезонные биоритмы оказывают модулирующий эффект на организм теплокровных животных, причём амплитуда выявленных колебаний отмечалась значительно шире в условиях патологии. Расчёт границ вариативности численных показателей свидетельствует, что у контрольных животных флуктуации наблюдались в диапазоне 10–60%, а на фоне патологии – в пределах 60–300%. Наиболее лабильным параметром оказалась каталаза, что с позиций механизма гепатотоксического действия тетрахлорметана, опосредуемого через активацию процессов свободнорадикального окисления, может объяснять наблюдаемые феномены сезонной хронореактивности. 

Заключение. Учёт модулирующей роли биоритмов в протоколах испытаний позволит оптимизировать существующую процедуру оценки токсических свойств химических веществ и снизить риски для здоровья человека.

1. Halberg F. Chronobiology. Annu Rev Physiol. 1969; 31: 675-725

2. Ашофф Ю., ред. Биологические ритмы. В 2 т. М.: Мир, 1984

3. Kronfeld-Schor N., Bloch G., Schwartz W.J. Animal clocks: when science meets nature. Proc Biol Sci. 2013; 280 (1765): 20131354. https://doi.org/10.1098/rspb.2013.1354

4. Farhud D., Aryan Z. Circadian Rhythm, Lifestyle and Health: A Narrative Review. Iran J Public Health. 2018; 47 (8): 1068-76.

5. Арушанян Э.Б., Батурин В.А., Ованесов К.Б. Основы хрономедицины и хронофармакологии. Ставрополь: Изд. СтГМУ, 2016

6. Henriksson E., Huber A.L., Soto E.K., Kriebs A., Vaughan M.E., Duglan D., [et al.]. The Liver Circadian Clock Modulates Biochemical and Physiological Responses to Metformin. J Biol Rhythms. 2017; 32 (4): 345-58. https://doi.org/10.1177/0748730417710348

7. Zhou D., Wang Ya., Chen L., Jia L., Yuan J., Sun M., [et al.]. Evolving roles of circadian rhythms in liver homeostasis and pathology. Oncotarget. 2016; 7 (8): 8625-39. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7065

8. Claudel T., Cretenet G., Saumet A., Gachon F. Crosstalk between xenobiotics metabolism and circadian clock. FEBS Lett. 2007; 581 (19): 3626-33. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2007.04.009

9. Ferrell J.M., Chiang Y.L. Circadian rhythms in liver metabolism and disease. Acta Pharm Sin B. 2015; 5 (2): 113-22. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2015.01.003

10. Košir R., Španinger K., Rozman D. Circadian events in human diseases and in cytochrome P450-related drug metabolism and therapy. IUBMB Life. 2013; 65 (6): 487-96. https://doi.org/10.1002/iub.1160

11. Burns E.R. Biological time and in vivo research: a field guide to pitfalls. Anat Rec. 2000; 261 (4): 141-52. https://doi.org/10.1002/1097-0185(20000815)261:4<141::AID-AR3>3.0.CO;2-C

12. Toxicological profile for carbon tetrachloride. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, 2005.

13. Boll M., Weber L.W., Becker E., Stampfl A. Mechanism of carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity. Hepatocellular damage by reactive carbon tetrachloride metabolites. Z. Naturforsch. 2001; 56 (7-8): 649-59.

14. Ismail R.S.A., El-Megeid A.A.A., Abdel-Moemin A.R. Carbon tetrachloride-induced liver disease in rats: the potential effect of supplement oils with vitamins E and C on the nutritional status. Ger. Med. Sci. 2009; 7: Doc05. https://doi.org/10.3205/000064

15. Losser M.R., Payen D. Mechanisms of liver damage. Semin Liver Dis. 1996; 16 (4): 357-367. https://doi.org/10.1055/s-2007-1007249

16. Nakagawa H., Maeda Sh. Molecular Mechanisms of Liver Injury and Hepatocarcinogenesis: Focusing on the Role of Stress-Activated MAPK. Patholog Res Int. 2012; 2012: 172894. https://doi.org/10.1155/2012/172894.

17. Сабитова Р.И., Кравец Е.Д., Галиуллина Э.Ф., Шакиров Д.Ф., Камилов Ф.Х., Буляков Р.Т. и др. Оценка состояния неспецифической защиты организма рабочих при воздействии токсических факторов производства химии и нефтехимии. Казанский медицинский журнал. 2016; 97 (5): 784-792. https://doi.org/10.17750/KMJ2016-784

18. Каратаев О.Р., Новиков В.Ф. Пути разработки селективных сорбентов для газохроматографического анализа приоритетных загрязнителей водных объектов. Вестник Казанского технологического университета. 2012; 15 (14): 51-4.

19. Каратаев О.Р., Новиков Ю.Ф., Шамсутдинова З.Р. Проблема аналитического контроля и экологической безопасности водоснабжения. Вестник Казанского технологического университета. 2013; 16 (14): 52-4.

20. Хабриев Р.У., ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005.

21. Камышников В.С., ред. Клиническая лабораторная диагностика (методы и трактовка лабораторных исследований). М.: МЕД-пресс-информ, 2015.

22. Данилова Л.А., ред. Справочник по лабораторным методам исследования. СПб.: Питер, 2003.

23. Luedde T., Kaplowitz N., Schwabe R.F. Cell Death and Cell Death Responses in Liver Disease: Mechanisms and Clinical Relevance. Gastroenterology. 2014; 147 (4): 765-783.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.018

24. Antoch M.P., Kondratov R.V. Pharmacological modulators of the circadian clock as potential therapeutic drugs: focus on genotoxic/anticancer therapy. Handb Exp Pharmacol. 2013; (217): 289-309. https://doi.org/10.1007/978-3-642-25950-0_12

25. Erkekoglu P., Baydar T. Chronopharmacodynamics of drugs in toxicological aspects: A short review for clinical pharmacists and pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract. 2012; 1 (2): 41-7. https://doi.org/10.4103/2279-042X.108369

26. Hooven L.A., Sherman K.A., Butcher Sh., Giebultowicz J.M. Does the Clock Make the Poison? Circadian Variation in Response to Pesticides. PLoS One. 2009; 4 (7): e6469. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006469

27. Dakup P.P., Porter K.I., Little A.A., Gajula R.P., Zhang H., Skornyakov E. [et al.]. The circadian clock regulates cisplatin-induced toxicity and tumor regression in melanoma mouse and human models. Oncotarget. 2018; 9 (18): 14524-38. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24539