К механизму сезонной хронореактивности тетрахлорметана

Введение. Сезонные биоритмы способны модифицировать токсическое действие ксенобиотиков. В основе одного из механизмов этого явления могут быть естественные колебания в крови андрогенов, влияющих на процессы метаболизма в печени. Изучение эффекторной роли тестостерона в сезонной хронореактивности позволит вскрыть одно из звеньев в патогенезе и корректнее оценить химические риски для здоровья людей, особенно применяющих гормонотерапию. 

Цель работы – изучение роли тестостерона в механизмах хронореактивности токсического эффекта тетрахлорметана у теплокровных животных. 

Материал и методы. исследования проведены на половозрелых самцах крыс линии Wistar, разделённых на группы негативного контроля, модельную с CCl₄-индуцированным токсическим гепатитом и опытную, в которой экспозиция CCl4 осуществлялась после предварительного 7-дневного курса введения тестостерона. Определялись прямой и общий билирубин, холестерин, щелочная фосфатаза, АлАТ и АсАТ, гидроперекиси и малоновый диальдегид по стандартным методикам. Весь эксперимент повторялся дважды: зимой и весной. 

Результаты. Степень повреждения структур и функций гепатоцитов от разового введения одной и той же дозировки яда зимой и весной проявлялась по-разному, выявляя модуляторную роль биологических ритмов. На фоне премедикации тестостероном в обоих сериях эксперимента (зима, весна) наблюдалась схожая тенденция: токсическое действие CCl4 усиливалось. Это фиксировалось следующими биохимическими изменениями: билирубин повышался на 55%, холестерин на 19%, щелочная фосфатаза на 12%, АлАТ на 17%, АсАТ на 35%, гидроперекиси на 29%, малоновый диальдегид повышался незначительно (относительно групп с модельным токсическим гепатитом). 

Заключение. Одним из эффекторных звеньев в феноменах сезонной хронореактивности выступает мужской половой гормон, регулирующий метаболическую активацию цитохромов в гепатоцитах, осуществляющих биотрансформацию. Раскрытие всего механизма позволит разработать эффективную систему хронопрофилактики и снизить риски токсического отравления у лиц в периоды максимальной хронореактивности.

1. Soldin O.P., Chung S.H., Mattison D.R. Sex Differences in Drug Disposition. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 187103. https://doi.org/10.1155/2011/187103

2. Скакун Н.П., Цилюрик И.Т., Волкова JI.A., Кудин А.Т. Сезонные особенности экскреторной функции печени при тетрациклиновых поражениях и коррекция нарушений антиоксидантами. Антибиотики. 1983; 28 (10): 757-60.

3. Якобсон Г.С., Добровольская С.Г., Вакула Г.М. Влияние пола и фазы эстрального цикла на интенсивность процессов повреждения и восстановления в печени крыс после острой интоксикации четыреххлористым углеродом. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1978; 85 (4): 460-4.

4. Liu Y., Santillo M.F., Flynn T.J., Ferguson M.S. Sex hormone modulation of both induction and inhibition of CYP1A by genistein in HepG2/C3A cells. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2015; 51 (4): 426-431. https://doi.org/10.1007/s11626-014-9848-9

5. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь: СГМА, 2000.

6. Скакун Н.П., Высоцкий И.Ю. Сезонные особенности гепатотоксичности тетрациклина. Антибиотики. 1984; 29 (1): 42-5.

7. Seawright A.A., Steele D.P., Menrath R.E. Seasonal Variations in Hepatic Microsomal Oxidative Metabolism in vitro and Susceptibility to Carbon Tetrachloride in a Flock Sheep. Australian Veterinary Journal. 1972; 48: 488-94.

8. Wolfe G.W., Schnell R.C. Annual Differences in Daily Variations in Hepatic Drug Metabolizing Enzyme Activity and Plasma Hormone Levels in Rat. Pharmacology. 1979; 19: 116-20.

9. Чибисов С.М., Рапопорт С.И., Благонравов М.Л., ред. Хронобиология и хрономедицина. М.: РУДН, 2018.

10. Рапопорт С.И., Фролов В.А., Хетагурова Л.Г., ред. Хронобиология и хрономедицина: руководство. М.: ООО «Мед. инф. агентство», 2012.

11. Комаров Ф.И., ред. Хронобиология и хрономедицина. М.: Медицина, 1989.

12. Землянова М.А., Пустовалова О.В., Мазунина Д.Л, Сбоев А.С. Биохимические маркерные показатели негативных эффектов у детей при воздействии хлорорганических соединений с питьевой водой. Гигиена и санитария. 2016; 95 (1): 97-101.

13. Землянова М.А., Карпова М.В., Новоселов В.Г. Оценка стабильности генома у детей при длительной экспозиции тетрахлорметаном из питьевой воды. Здоровье населения и среда обитания. 2015; 273 (12): 36-41.

14. Toxicological profile for carbon tetrachloride. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, 2005.

15. Clawson G.A. Mechanisms of carbon tetrachloride hepatotoxicity. Pathol Immunopathol Res. 1989; 8 (2): 104-12.

16. McGregor D., Lang M. Carbon tetrachloride: genetic effects and other modes of action. Mutat Res. 1996; 366 (3): 181-95.

17. Burcham Ph.C. An Introduction to Toxicology. Springer Science & Business Media, 2014.

18. Nwidu L.L., Oboma Y.I., Elmorsy E., Carter W.G. Alleviation of carbon tetrachloride-induced hepatocellular damage and oxidative stress with a leaf extract of Glyphae brevis (Tiliaceae). J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2018; 29 (6): 609-19. https://doi.org/10.1515/jbcpp-2017-0058

19. Хабриев Р.У., ред. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005

20. Giannini E.G., Testa R., Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ. 2005; 172 (3): 367-79. https://doi.org/10.1503/cmaj.1040752

21. Kamel H.H., Sarhan R.M., Saad Gh.A. Biochemical assessment of oxidative status versus liver enzymes in patients with chronic fascioliasis. J Parasit Dis. 2015; 39 (4): 628-33. https://doi.org/10.1007/s12639-014-0431-9

22. Flynn T.J., Ferguson M.S. An in vitro system for studying potential biological mechanisms of human sex differences in susceptibility to acute liver injury. Toxicol Lett. 2010; 198 (2): 232-6. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2010.07.003

23. Lee V.W.K., De Kretser D.M, Hudson B., Wang C. Variations in serum FSH, LH and testosterone levels in male rats from birth to sexual maturity. J Reprod Fert. 1975; (42): 121-6.

24. Weber L.W., Boll M., Stampf A. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model. Crit Rev Toxicol. 2003; 33 (2): 105-36. https://doi.org/10.1080/713611034

25. Schradin C. Seasonal changes in testosterone and corticosterone levels in four social classes of a desert dwelling sociable rodent. Hormones and Behavior. 2008; 53: 573-9.

26. Parks R.M., Bennett J.E., Foreman K.J., Toumi R., Ezzati M. National and regional seasonal dynamics of all-cause and cause-specific mortality in the USA from 1980 to 2016. eLife. 2018; 7: e35500. https://doi.org/10.7554/eLife.35500