Связь полиморфизма гена CYP1A2 (rs762551) с риском развития рака молочной железы и невынашивания первой беременности

Введение. Замершая беременность, как правило, вызвана влиянием комбинации нескольких факторов, среди которых экзогенные способны оказывать тератогенное воздействие, приводя к возникновению мутаций различной степени выраженности. Воздействие экзогенных факторов на ранних этапах эмбриогенеза может привести к серьёзным нарушениям, ведущим к остановке развития беременности. За выведение из организма ксенобиотиков отвечает система их биотрансформации, неадекватная работа которой увеличивает активность мутагенеза, что может повышать риск возникновения рака молочной железы.

Материалы и методы. Проведено обследование 134 женщин. В первую группу вошли 63 женщины, у 28 из них — первобеременных молодых женщин — диагностирована гибель плодного яйца, у 35 первая беременность закончилась физиологическими родами. Во вторую группу вошла 71 женщина, 33 из них имели диагноз злокачественное новообразование молочной железы, у 38 по результатам маммографии не было подозрения на рак молочной железы. Методом полимеразной цепной реакции определены полиморфизмы гена CYP1A2*1F системы биотрансформации ксенобиотиков в этих группах.

Результаты. В группе женщин с замершей первой беременностью выявлены статистически достоверная связь высокого риска гибели плодного яйца с генотипом А/А CYP1A2*1F и резистентность к данной патологии в случае полиморфизма C/A CYP1A2*1F. В группе женщин с раком молочной железы показана связь высокого риска развития злокачественного новообразования с генотипом А/А CYP1A2*1F и устойчивость к развитию заболевания при наличии полиморфизма C/A CYP1A2*1F.

Ограничения исследования. Ограничения связаны с объёмом выборки, отсутствием данных о полиморфизмах генов BRCA-1, BRCA-2.

Заключение. Полученные результаты позволят не только корректировать тактику ведения беременности у женщин с высоким риском гибели плодного яйца или подобрать фармакологические препараты при лечении рака молочной железы в условиях серьёзной экологической нагрузки, но и разработать профилактические мероприятия с целью снижения риска возникновения данных патологий.

Соблюдение этических стандартов. Обследование пациентов соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета НИИ комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утверждёнными приказом Минздрава России № 200н от 1 апреля 2016 г. Каждый участник исследования дал информированное добровольное письменное согласие на участие в исследовании и публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Гигиена и санитария».

Участие авторов:
Гуляева О.Н. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка, редактирование;
Казицкая А.С. — сбор и обработка материала;
Уланова Е.В. — сбор и обработка материала, редактирование;
Матошин С.В. — сбор и обработка материала;
Чифранова М.В. — сбор и обработка материала;
Ренге Л.В. — концепция и дизайн исследования;
Шрамко С.В. — концепция и дизайн исследования.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила: 24.04.2023 / Принята к печати: 07.06.2023 / Опубликована: 09.10.2023

1. Федеральная служба государственной статистики. Доступно: https://rosstat.gov.ru/

2. Шкурат Т.П., Машкина Е.В., Коваленко К.А., Волосовцова Г.И. Способ прогнозирования высокого риска репродуктивных потерь в первом триместре беременности. Патент РФ № 2611358; 2017.

3. Радзинский В.Е., ред. Неразвивающаяся беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019.

4. Доброхотова Ю.Э., Мандрыкина Ж.А., Нариманова М.Р. Несостоявшийся выкидыш. Причины и возможности реабилитации. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016; 16(4): 85–90. https://doi.org/10.17116/rosakush201616485-90 https://elibrary.ru/wjhfrt

5. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin D.M. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int. J. Cancer. 2010; 127(12): 2893–917. https://doi.org/10.1002/ijc.25516

6. Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы. Практическая онкология. 2010; 11(4): 203–16. https://elibrary.ru/qikuap

7. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.; 2022.

8. Godet I., Gilkes D.M. BRCA1 and BRCA2 mutations and treatment strategies for breast cancer. Integr. Cancer Sci. Ther. 2017; 4(1): 10.15761/ICST.1000228. https://doi.org/10.15761/ICST.1000228

9. Kuchenbaecher K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., Phillips K.A., Mooij T.M., Roos-Blom M.J., et al. Risk of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017; 317(23): 2402–16. https://doi.org/10.1001/jama.2017.7112

10. Рудых З.А., Слободенюк Е.В., Чертовских Я.В. Персонализированный подход в лечении рака молочной железы. Дальневосточный медицинский журнал. 2018; (3): 99–106. https://elibrary.ru/ylccyh

11. Литвиненко В.С., Пашкевич Н.В., Шувалов Ю.В. Экологическая емкость природной среды Кемеровской области. Перспективы развития промышленности. ЭКО-бюллетень ИнЭкА. 2008; (3): 28–34.

12. Гуляева О.Н., Жукова А.Г., Казицкая А.С., Лузина Ф.А., Алексеева М.В., Ренге Л.В. и др. Cтепень антропогенной нагрузки, полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков и врождённые пороки развития плода как звенья одной цепи. Гигиена и санитария. 2021; 100(7): 658–62. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-7-658-662 https://elibrary.ru/tavxmv

13. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. In 3 Volumes. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1989.

14. Спицын В.А. Биохимический полиморфизм человека: антропологические аспекты. М.; 1985.

15. Артамонова В.Г. Актуальные проблемы промышленной экологии и профилактики профессиональных заболеваний. Вестник Российской академии медицинских наук. 1998; (1): 38–42.

16. Лузина Ф.А., Дорошилова А.В., Казицкая А.С., Гуляева О.Н., Ядыкина Т.К., Жукова А.Г. Распределение полиморфных вариантов генов CYP1A1 и CYP1A2 у монголоидного и европеоидного населения юга Кузбасса. Медицина в Кузбассе. 2021; 20(3): 39–44. https://doi.org/10.24412/2687-0053-2021-3-39-44 https://elibrary.ru/fxovux

17. Tracy T.S., Venkataramanan R., Glover D.D., Caritis S.N. Temporal changes in drug metabolism (CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A Activity) during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 192(2): 633–9. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.08.030

18. Schmidt R.J., Romitti P.A., Burns T.L., Murray J.C., Browne M.L., Druschel C.M., et al. Caffeine, selected metabolic gene variants, and risk for neural tube defects. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2010; 88(7): 560–9. https://doi.org/10.1002/bdra.20681

19. Худолей В.В. Химический канцерогенез. В кн.: Курляндский Б.А., Филов В.А., ред. Общая токсикология. М.: Медицина; 2002: 407–44.

20. Русинова Г.Г., Азизова Т.В., Вязовская Н.С., Глазкова И.В., Гурьянов М.Ю., Осовец С.В. Роль полиморфизмов генов фазы II биотрансформации ксенобиотиков семейства глютатион-S-трансфераз и семейства N-ацетилтрансфераз в предрасположенности к раку лёгкого у работников ПО «Маяк». Радиационная биология. Радиоэкология. 2014; 54(4): 350–9. https://doi.org/10.7868/S0869803114040109 https://elibrary.ru/sjdqdz

21. Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе: Аналитический обзор. Новосибирск; 2000.

22. Баранов В.С., ред. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб.; 2009.

23. Попова С.Н., Сломинский П.А., Галушкин С.Н., Спицын В.А., Гусева И.А., Бебякова Н.А. и др. Полиморфизм глутатион-S-трансфераз M1 и T1 в ряде популяций России. Генетика. 2002; 38(2): 281–4. https://elibrary.ru/mpnhwf

24. Landi S. Mammalian class theta GST and differential susceptibility to carcinogens: a review. Mutat. Res. 2000; 463(3): 247–83. https://doi.org/10.1016/s1383-5742(00)00050-8

25. Boukouvala S., Fakis G. Arylamine N-acetyltransfersases: what we learn from genes and genomes. Drug Metab. Rev. 2005; 37(3): 511–64. https://doi.org/10.1080/03602530500251204

26. Olshan A.F., Weissler M.C., Watson M.A., Bell D.A. GSTM1, GSTT1, GSTP1, CYP1A1, and NAT1 polymorphisms, tobacco use, and the risk of head and neck cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000; 9(2): 185–91.

27. Сальникова Л.Е., Зелинская Н.И., Белопольская О.Б., Асланян М.М., Рубанович А.В. Ассоциативное исследование генов детоксикации ксенобиотиков и репарации у детей со злокачественными новообразованиями мозга. Acta Naturae. 2010; 2(4): 65–73. https://elibrary.ru/nqzrsp

28. Ушакова Н.В., Маркова Е.В., Лапешин П.В., Московских М.В. Комбинированные полиморфизмы генов GSTM1, GSTT1 и р53 в ассоциации с риском развития различных гистологических типов рака легкого. Медицинская генетика. 2006; 5(5): 43–6. https://elibrary.ru/htgzjx

29. Кипень В.Н., Мельнов С.Б., Смолякова Р.М., Антоненкова Н.Н. Вклад полиморфных вариантов генов II фазы биотрансформации ксенобиотиков (GSTT1, GSTM1, GSTP1, NAT2, EPHX1) в генез рака молочной железы. Онкологический журнал. 2015; 9(1): 49–55. https://elibrary.ru/twernt