Модели количественной связи «структура – активность» при проведении предварительной токсикологической оценки химических веществ

Введение. Тестирование множества химических соединений in vivo затруднено с этической точки зрения, длительно по времени, зависит от большого количества объектов животного происхождения и требует больших материальных затрат на проведение экспериментов, поэтому необходимы новые подходы к проведению токсикологических исследований.

Цель исследования — обосновать возможность применения моделей «структура – активность» в рамках предварительной оценки токсичности химических веществ.

Материалы и методы. В исследование включено три группы химических веществ — органотиофосфаты, триазолы и карбаматы. Расчёт дескрипторов на основе SMILES, построение и валидация моделей регрессии проводили с использованием инструментов библиотеки scikit-learn Version 1.2.2 в интерактивной облачной среде работы с программным кодом Google Colaboratory.

Результаты. При сравнении ряда моделей для прогнозирования пероральной токсичности выявлено, что модель на основе деревьев принятия решений обладает лучшей прогностической способностью для органотиофосфатов и триазолов: 70,1 и 69,5% случаев изменения дескрипторов приводили к изменению значения конечной точки соответственно; модель для прогнозирования токсичности карбаматов на основе случайного леса объясняет 53,1% наблюдаемой дисперсии lg (1/DL₅₀).

Ограничения исследования. Исследование ограничено областью распространения полученных математических моделей.

Заключение. Как показало исследование, построенные модели могут объяснить лишь какую-то часть изучаемого эффекта, поэтому модели на основе связи «структура – активность» следует использовать исключительно для предварительной оценки токсичности химических веществ, в качестве инструмента скрининга.

Соблюдение этических стандартов. Исследование не требует представления заключения комитета по биомедицинской этике или иных документов.

Участие авторов:
Гусева Е.А. — концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, статистическая обработка, написание текста;
Николаева Н.И. — написание текста, редактирование;
Филин А.С. — редактирование;
Рассказова Ю.В. — сбор материала и обработка данных, редактирование;
Онищенко Г.Г. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила: 30.06.2023 / Принята к печати: 26.09.2023 / Опубликована: 20.11.2023

1. Саноцкий И.В., ред. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.: Медицина; 1970.

2. Frank C., Himmelstein D.U., Woolhandler S., Bor D.H., Wolfe S.M., Heymann O., et al. Era of faster FDA drug approval has also seen increased black-box warnings and market withdrawals. Health Aff. (Millwood). 2014; 33(8): 1453–9. https://doi.org/10.1377/hlthaff.2014.0122

3. Madden J.C., Enoch S.J., Paini A., Cronin M.T.D. A review of in silico tools as alternatives to animal testing: principles, resources and applications. Altern. Lab. Anim. 2020; 48(4): 146–72. https://doi.org/10.1177/0261192920965977

4. Макарова М.Н., Макаров В.Г. Альтернативные методы оценки токсичности в рамках этической экспертизы. Обзор. Лабораторные животные для научных исследований. 2022; (1): 52–73. https://doi.org/10.29296/2618723X-2022-01-07 https://elibrary.ru/stvaeb

5. Зарицкая Е.В., Полозова Е.В., Богачева А.С. Современные альтернативные токсикологические методы исследования и перспективы их использования в практической деятельности. Гигиена и санитария. 2017; 96(7): 671–4. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-7-671-674 https://elibrary.ru/zfbyyf

6. Idakwo G., Luttrell J., Chen M., Hong H., Zhou Z., Gong P., et al. A review on machine learning methods for in silico toxicity prediction. J. Environ. Sci. Health C Environ. Carcinog. Ecotoxicol. Rev. 2018; 36(4): 169–91. https://doi.org/10.1080/10590501.2018.1537118

7. CAS REGISTRY®. Available at: https://www.cas.org/cas-data/cas-registry

8. Казакова Е.Ф., Ган Е.А., Костюк Н.И., Бурко А.Н., Барсукова М.В. Методы, альтернативные экспериментам на животных, в научной и производственной практике (обзор). Экология и животный мир. 2020; (1): 47–52. https://elibrary.ru/ikqztp

9. Raies A.B., Bajic V.B. In silico toxicology: computational methods for the prediction of chemical toxicity. Wiley Interdiscip. Rev. Comput. Mol. Sci. 2016; 6(2): 147–72. https://doi.org/10.1002/wcms.1240

10. Villaverde J.J., Sevilla-Morán B., López-Goti C., Alonso-Prados J.L., Sandín-España P. QSAR/QSPR models based on quantum chemistry for risk assessment of pesticides according to current European legislation. SAR QSAR Environ. Res. 2020; 31(1): 49–72. https://doi.org/10.1080/1062936x.2019.1692368

11. Spiegel J., Senderowitz H. Evaluation of QSAR equations for virtual screening. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(21): 7828. https://doi.org/10.3390/ijms21217828

12. Cronin M.T.D., Richarz A.N., Schultz T.W. Identification and description of the uncertainty, variability, bias and influence in quantitative structure-activity relationships (QSARs) for toxicity prediction. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2019; 106: 90–104. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2019.04.007

13. Cherkasov A., Muratov E.N., Fourches D., Varnek A., Baskin I.I., Cronin M., et al. QSAR modeling: where have you been? Where are you going to? J. Med. Chem. 2014; 57(12): 4977–5010. https://doi.org/10.1021/jm4004285

14. Erhirhie E.O., Ihekwereme C.P., Ilodigwe E.E. Advances in acute toxicity testing: strengths, weaknesses and regulatory acceptance. Interdiscip. Toxicol. 2018; 11(1): 5–12. https://doi.org/10.2478/intox-2018-0001

15. Гусева Е.А., Николаева Н.И., Филин А.С., Савостикова О.Н. Сравнительная оценка математических моделей прогнозирования острой токсичности химических веществ. Гигиена и санитария. 2022; 101(7): 816–23. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2022-101-7-816-823 https://elibrary.ru/trwbtp

16. Compendium of Pesticide Common Names. Available at: https://www.bcpcpesticidecompendium.org/

17. Lewis K.A., Tzilivakis J., Warner D., Green A. An international database for pesticide risk assessments and management. Hum. Ecol. Risk. Assess. Int. J. 2016; 22(4): 1050–64. https://doi.org/10.1080/10807039.2015.1133242

18. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS). Available at: https://www.ccohs.ca/products/rtecs/

19. Pedregosa F., Varoquaux G., Gramfort A., Michel V., Thirion B., Grisel O., et al. Scikit-learn: machine learning in Python. J. Mach. Learn. Res. 2011; 12: 2825–30.

20. Chinen K., Malloy T. QSAR use in REACH analyses of alternatives to predict human health and environmental toxicity of alternative chemical substances. Integr. Environ. Assess Manag. 2020; 16(5): 745–60. https://doi.org/10.1002/ieam.4264

21. Зарицкая Е.В., Полозова Е.В., Богачева А.С. Современные альтернативные токсикологические методы исследования и перспективы их использования в практической деятельности. Гигиена и санитария. 2017; 96(7): 671–4. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-7-671-674 https://elibrary.ru/zfbyyf