Генетическая ассоциация системы биотрансформации ксенобиотиков с риском гибели плодного яйца у первобеременных женщин, проживающих в промышленном городе

Введение. Каждое второе зачатие в популяции заканчивается неудачей, в 20% случаев причиной становится неразвивающаяся беременность. В общей структуре ранних репродуктивных потерь замершая беременность составляет 80%. На развитие данной патологии влияют как эндогенные, так и экзогенные факторы. Экзогенные факторы с тератогенным эффектом приводят к возникновению мутаций и закладке аномального эмбриона, что слабо прогнозируется. Особенности работы системы биотрансформации ксенобиотиков материнского организма напрямую влияют на степень тяжести воздействия этих факторов на эмбрион.

Материалы и методы. Проведено обследование 86 молодых первобеременных женщин, проживающих в Новокузнецке. У 33 из них диагностирована гибель плодного яйца, у 53 — стандартно развивавшаяся беременность. В этих группах методом полимеразной цепной реакции определены варианты генов GSTM1 и GSTT1 второй фазы системы биотрансформации ксенобиотиков.

Результаты. В Новокузнецке – в городе с критически высоким уровнем экологического загрязнения – за последние 25 лет зафиксирован рост
в 20 раз количества замерших беременностей. Выявлена статистически достоверная связь делеционных полиморфизмов генов второй фазы системы биотрансформации ксенобиотиков с гибелью плодного яйца – GSTM1 (χ² — 5,37; OR — 3,18) и GSTT1 (χ² — 10,85; OR — 16,64), в то время как нормальные аллели ассоциированы с благополучным исходом течения беременности — GSTM1 (χ² — 5,37; OR — 0,13) и GSTT1 (χ² — 10,85; OR — 0,06).

Ограничение исследования. Исследование носит пилотный характер, поэтому в дальнейшем целесообразно увеличение выборки.

Заключение. Выявлена зависимость между активностью ферментов второй фазы системы биотрансформации ксенобиотиков и повышенным риском невынашивания первой беременности у молодых женщин, проживающих в условиях экологического неблагополучия. Результаты исследования позволяют прогнозировать возможные осложнения беременности и разрабатывать алгоритмы полноценной предгравидарной подготовки.

Соблюдение этических стандартов. Обследование пациентов соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета НИИ КПГПЗ, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» с поправками 2013 г. и «Правилами надлежащей клинической практики», утверждёнными приказом Минздрава России от 1 апреля 2016 г. № 200н. Каждый участник исследования дал информированное добровольное письменное согласие на участие в исследовании и публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Гигиена и санитария».

Участие авторов:
Гуляева О.Н. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка, редактирование;
Казицкая А.С. — сбор и обработка материала;
Уланова Е.В. — сбор и обработка материала, редактирование;
Матошин С.В. — сбор и обработка материала;
Шрамко С.В. — концепция и дизайн исследования;
Жукова А.Г. — концепция исследования, редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила: 15.12.2023 / Поступила после доработки: 05.02.2024 / Принята к печати: 09.04.2024 / Опубликована: 08.05.2024

1. Кислицына В.В., Ликонцева Ю.С., Суржиков Д.В., Голиков Р.А. Сравнительная оценка риска нарушения здоровья населения двух промышленных центров Кузбасса от воздействия атмосферных загрязнений. Медицина труда и промышленная экология. 2023; 63(7): 468–73. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2023-63-7-468-473. https://elibrary.ru/kxbtoy

2. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2007; 56(1): 81–95. https://elibrary.ru/hznunb

3. Баранов В.С. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб.: Н-Л; 2009. https://elibrary.ru/urfuur

4. Радзинский В.Е. Неразвивающаяся беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. https://elibrary.ru/pzaaok

5. Доброхотова Ю.Э., Мандрыкина Ж.А., Наримова М.Р. Несостоявшийся выкидыш. Причины и возможности реабилитации. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016; 16(4): 85–90. https://doi.org/10.17116/rosakush201616485-90 https://elibrary.ru/wjhfrt

6. Кохно Н.И., Самойлова Т.Е., Докудаева Ш.А. Прегравидарные прогностические критерии децидуита. Гинекология. 2019; 21(2): 58–65. https://doi.org/10.26442/20795696.2019.2.190221 https://elibrary.ru/jlecxa

7. Доброхотова Ю.Э., Бондаренко К.Р., Шадрова П.А. Современный взгляд на инфекционный фактор и возможные патогенетические механизмы ранних репродуктивных потерь. Проблемы репродукции. 2020; 26(3): 23–30. https://doi.org/10.17116/repro20202603123 https://elibrary.ru/wmqfex

8. Vacchio M.S., Hodes R.J. Fetal expression of Fas ligand is necessary and sufficient for induction of CD8 T cell tolerance to the fetal antigen H-Y during pregnancy. J. Immunol. 2005; 174(8): 4657–61. https://doi.org/10.4049/jimmunol.174.8.4657

9. Радзинский В.Е., Князев С.А., Костин И.Н., Апресян С.В., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е. и др. Предиктивное акушерство. М.: StatusPraesens; 2021. https://elibrary.ru/phhuef

10. Радзинский В.Е., Оразмурадова Л.Д. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации. М.: StatusPraesens; 2018. https://elibrary.ru/gkkvvr

11. Alexander E.K., Pearce E.N., Brent G.A., Brown R.S., Chen H., Dosiou C., et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid. 2017; 27(3): 315–89. https://doi.org/10.1089/thy.2016.0457

12. Татарова Н.А., Петрова С.В., Айрапетян М.С. Осложнения беременности на фоне аутоиммунного тиреоидита. Эффективная фармакотерапия. 2018; (37): 4–11. https://elibrary.ru/yturkh

13. Kwak-Kim J., Han A.R., Gilman-Sachs A., Fishel S., Leong M., Shoham Z. Current trends of reproductive immunology practices in in vitro fertilization (IVF) – a first world survey using IVF-Worldwide.com. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 69(1): 12–20. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2012.01183.x

14. Баклейчева М.О., Беспалова О.Н., Иващенко Т.Е. Роль экспрессии HLA I класса (G, E и C) в ранних репродуктивных потерях. Акушерство и гинекология. 2020; (2): 30–6. https://doi.org/10.18565/aig.2020.2.30-36 https://elibrary.ru/lzvmva

15. El Hachem H., Crepaux V., May-Panloup P., Descamps P., Legendre G., Bouet P.E. Recurrent pregnancy loss: current perspectives. Int. J. Women’s Health. 2017; 9: 331–45. https://doi.org/10.2147/IJWH.S100817

16. Иванова О.Ю., Пономарева Н.А., Коростелева Е.С., Хруслов М.В. Способ прегестационного прогнозирования рецидива ранних репродуктивных потерь и первичной плацентарной недостаточности. Патент РФ № 2709246; 2019. https://elibrary.ru/trwxog

17. Милованов А.П., Ожиганова И.Н. Эмбриохориальная недостаточность: анатомофизиологические предпосылки, обоснование, дефиниции и патогенетические механизмы. Архив патологии. 2014; 76(3): 4–8. https://elibrary.ru/stsgpx

18. Ланщакова П.Е. Об особенностях неразвивающейся беременности на ранних сроках у перво- и повторнобеременных женщин. Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2016; 18(12): 67–70. https://elibrary.ru/xhjend

19. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual. In 3 Volumes. 2nd ed. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1989.

20. Спицын В.А. Биохимический полиморфизм человека (антропологические аспекты). М.: МГУ; 1985.

21. Артамонова В.Г. Актуальные проблемы промышленной экологии и профилактики профессиональных заболеваний. Вестник Российской академии медицинских наук. 1998; (1): 38–42.

22. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гуткина Н.И., Лактионова И.П., Макарова С.И., Митрофанов Д.В. и др. Гены и ферменты системы метаболизма ксенобиотиков в онкопатологии. Вопросы медицинской химии. 1997; 43(5): 330–7. https://elibrary.ru/szeejj

23. Frova C. Glutathione transferases in the genomics era: New insights and perspectives. Biomol. Eng. 2006; 23(4): 149–69. https://doi.org/10.1016/j.bioeng.2006.05.020

24. Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З., Целоусова О.С., Загидуллин Ш.З., Викторова Т.В. Анализ полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной защиты и их связь с развитием хронической обструктивной болезни легких у жителей Республики Башкортостан. Генетика. 2009; 45(7): 967–76. https://elibrary.ru/kptjth

25. Гра О.А., Кожекбаева Ж.М., Скотникова О.И., Литвинов В.И., Наседкина Т.В. Анализ генетической предрасположенности к туберкулёзу лёгких в русской популяции. Генетика. 2010; 46(2): 230–8. https://elibrary.ru/loixyj

26. Лузина Ф.А., Дорошилова А.В., Смирнов В.Ю., Казицкая А.С., Гуляева О.Н., Ядыкина Т.К. и др. Анализ полиморфизма генов II фазы биотрансформации ксенобиотиков (GSTM1 и GSTТ1) у шорского и пришлого населения Кемеровской области: к проблеме различий в показателях смертности от злокачественных новообразований. Медицина в Кузбассе. 2017; 16(4): 18–23. https://elibrary.ru/zofqxb

27. Азарова Ю.Э., Конопля А.И., Полоников А.В. Полиморфизм генов глутатион S-трансфераз и предрасположенность к сахарному диабету 2 типа у жителей Центрального Черноземья. Медицинская генетика. 2017; 16(4): 29–34. https://elibrary.ru/ypiftn

28. Phuthong S., Settheetham-Ishida W., Natphopsuk S., Ishida T. Genetic polymorphism of the glutathione S-transferase Pi 1 (GSTP1) and susceptibility to cervical cancer in human papilloma virus infected northeastern Thai women. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2018; 19(2): 381–5. https://doi.org/10.22034/APJCP.2018.19.2.381

29. Гуляева О.Н., Казицкая А.С., Алексеева М.В., Ренге Л.В., Жукова А.Г. К вопросу о взаимосвязи частоты врождённых пороков развития плода у женщин промышленного региона с полиморфизмом генов системы биотрансформации. Гигиена и санитария. 2018; 97(7): 585–90. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-7-585-590 https://elibrary.ru/xwpbtf

30. Гуляева О.Н., Жукова А.Г., Казицкая А.С., Лузина Ф.А., Алексеева М.В., Ренге Л.В. и др. Степень антропогенной нагрузки, полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков и врождённые пороки развития плода как звенья одной цепи. Гигиена и санитария. 2021; 100(7): 658–62. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-7-658-662 https://elibrary.ru/tavxmv

31. Гуляева О.Н., Казицкая А.С., Уланова Е.В., Матошин С.В., Чифранова М.В., Ренге Л.В. и др. Связь полиморфизма гена CYP1A2 (rs762551) с риском развития рака молочной железы и невынашивания первой беременности. Гигиена и санитария. 2023; 102(8): 848–52. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2023-102-8-848-52 https://elibrary.ru/sfhipn