Современные представления о механизмах негативного воздействия N-нитрозаминов на здоровье человека и специфических маркёрах инициируемых ими патологических эффектов (аналитический обзор)

Нитрозамины обладают токсическими свойствами с широким спектром биологических эффектов: мутагенным, канцерогенным, эмбриотоксическим, тератогенным и детерминированным органотропным. В результате техногенных преобразований увеличиваются выбросы в атмосферу соединений азота с последующим их кумулированием в окружающей среде и организме человека, инициализацией процессов нитрозирования с образованием высокотоксичных соединений — N-нитрозаминов (НА). Нарушение нормативов содержания нитратов/нитритов и НА в продуктах питания и питьевой воде, повышенный уровень эндогенного образования НА являются причиной развития у человека патологических процессов, в том числе онкологической природы. Для определения наиболее перспективных направлений превентивных санитарно-гигиенических мероприятий и лечебно-профилактических технологий необходимо обобщение накопленных санитарно-гигиенических, эпидемиологических и клинико-лабораторных данных.

Цель исследования — обобщить современные представления о механизмах негативного влияния НА на здоровье человека и наиболее эффективных методах идентификации инициируемых ими патологических процессов. Анализ литературы выполняли по базам научных электронных библиотек CyberLeninka и eLIBRARY.RU, национальной медицинской библиотеки США, Центральной научной медицинской библиотеки, Национального цифрового ресурса «Руконт» за последние 15 лет. В обзоре аккумулированы сведения об источниках и путях поступления НА в организм человека, наиболее эффективных методах их идентификации, безопасных уровнях содержания в пищевых продуктах и лекарственных препаратах, механизмах негативного воздействия и инициируемых патологических процессах, а также о маркёрах воздействия и маркёрах эффекта. Для идентификации НА наиболее эффективными являются методы ВЭЖХ и ГХ с тандемной МС. Маркёрами присутствия НА в объектах среды обитания являются НДМА, НМЭА, НДЭА, НПР, НДПА, НПП, НДБА; маркёрами воздействия — наличие в биосредах НДМА, НДЭА, NNK, NNN, маркёрами эффекта — показатели окислительного стресса, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, стресс-гормонов, липидемического профиля, иммуносупрессии, активности апоптоза, специфические IgG к НА и онкомаркёры (СА-199, КЭА).

Участие авторов:
Устинова О.Ю. — концепция и дизайн исследования, сбор материала, написание и редактирование текста;
Лешкова И.В. — сбор материала, написание и редактирование текста;
Власова Е.М. — сбор материала, написание и редактирование текста;
Воробьева А.А. — сбор материала, написание и редактирование текста.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи; ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила: 16.02.2024 / Принята к печати: 09.04.2024 / Опубликована: 17.06.2024

1. Актуальные проблемы управления здоровьем населения: Сборник научных трудов IV Всероссийской научно-практической конференции. Выпуск XIV. Том 2. Нижний Новгород; 2021.

2. Шепель Д. Содержание N-нитрозаминов в объектах окружающей среды. В кн.: Наука на севере Республики Молдова: достижения, проблемы, перспективы. Бельцы: Центральная Типография; 2021: 195–200.

3. Etemadi A., Sinha R., Ward M.H., Graubard B.I., Inoue-Choi M., Dawsey S.M., et al. Mortality from different causes associated with meat, heme iron, nitrates, and nitrites in the NIH-AARP Diet and Health Study: population based cohort study. BMJ. 2017; 357: j1957. https://doi.org/10.1136/bmj.j1957

4. Tociu C., Marcu E., Ciobotaru I.E., Maria C. Risk assessment of population exposure to nitrates/nitrites in groundwater: a case study approach ECTOTERRA. J. Env. Prot. 2016; 13(3): 3945.

5. Зайцева Н.В., Уланова Т.С., Нурисламова Т.В., Попова Н.А., Мальцева О.А. Количественные показатели нитратов в моче и N-нитрозодиметиламина в крови как маркёры пероральной экспозиции нитратов, поступающих с питьевой водой. Гигиена и санитария. 2018; 97(11): 1087–92. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-11-1087-92 https://elibrary.ru/ypxhxn

6. Мальцева О.А. Методическое и критериальное обеспечение медико-биологического мониторинга нитратов и N-нитрозоаминов в питьевой воде и биологических средах человека: Автореф. дисс. … канд. биол. наук. М.; 2018.

7. Осипенко Б.Г., Портяная Н.И., Полякова Л.О., Новохатский Н.К. Нитрозодиметиламин – гепатотропный яд и канцероген: показатели биохимических систем крови при острых отравлениях. Байкальский медицинский журнал. 2005; 57(7): 17–21. https://elibrary.ru/jrgyoj

8. Галачиев С.М., Макоева Л.М., Джиоев Ф.К., Гурина А.Е., Кожиева И.С., Болиева М.Б. Загрязнение окружающей среды основная причина в образовании нитрозаминов обладающих канцерогенными свойствами. Вестник МАНЭБ. 2022; 27(4): 112–6. https://elibrary.ru/kbhrda

9. Очерет Н.П., Тугуз Ф.В. Содержание нитратов в пищевых продуктах и их влияние на здоровье человека. Вестник Адыгейского государственного университета. Серия: Естественно-математические и технические науки. 2018; (2): 86–92. https://elibrary.ru/zujwsc

10. Абдуразакова Х.Н., Гитинова П.Ш., Абакарова А.М. Современное состояние проблемы загрязнения продуктов питания потенциальными мутагенами и канцерогенами. Санитарный врач. 2021; (10): 25–36. https://doi.org/10.33920/med-08-2110-02 https://elibrary.ru/amwihs

11. Охотина Н.А., Шарипов Э.Н., Ильязов М.Ф. Проблемы загрязнения продукции резиновой промышленности полициклическими ароматическими углеводородами. Часть 1. Вестник Казанского технологического университета. 2013; 16(3): 129–31. https://elibrary.ru/pvvdpj

12. Руднева И.И., Омельченко С.О. Нитрозамины в водных экосистемах: источники, образование, токсичность, экологический риск. Структура, свойства, источники поступления и образование в водоёмах. Водные ресурсы. 2021; 48(1): 80–9. https://doi.org/10.31857/S0321059621010259 https://elibrary.ru/ljtjnx

13. Сигора Г.А., Хоменко Т.Ю., Ляшко Т.В., Ничкова Л.А. Проблема исследования экологического состояния родников Севастопольского региона. Экономика строительства и природопользования. 2019; (1): 115–23. https://elibrary.ru/zyyuwl

14. Park S.J., Jeong M.J., Park S.R., Choi J.C., Choi H., Kim M. Release of N-nitrosamines and N-nitrosatable substances from baby bottle teats and rubber kitchen tools in Korea. Food Sci. Biotechnol. 2018; 27(5): 1519–24. https://doi.org/10.1007/s10068-018-0373-6

15. Hwang J.B., Lee J.E., Kim E., Eom K.Y., Kim H.A., Lee S. Analysis of N-nitrosamines and N-nitrosatable substances from baby bottle rubber teats by liquid chromatography tandem mass spectrometry. Food Addit. Contam. Part A Chem. Anal. Control. Expo. Risk Assess. 2023; 40(4): 518–27. https://doi.org/10.1080/19440049.2023.2193276

16. Хорольский М.Д., Власов А.М. Определение содержания нитрозаминов в лекарственных препаратах валсартана, лозартана и ирбесартана находящихся в обращениии в Российской Федерации. Вестник современных исследований. 2020; (8–1): 64–9. https://elibrary.ru/dluvwx

17. Parr M.K., Joseph J.F. NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products: Analytical methods for the determination of N-nitrosamines. J. Pharm. Biomed. Anal. 2019; 164: 536–49. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.11.010

18. Щетинин П.П., Сенченко С.П., Гордеев К.К. Примеси N-нитрозаминов в лекарственных средствах: токсичность, пути образования, методы определения и нормирование (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020; 9(4): 180–90. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-4-180-190 https://elibrary.ru/rjjygh

19. Schrenk D., Bignami M., Bodin L., Chipman J.K., Del Mazo J., Hogstrand C., et al. Risk assessment of N-nitrosamines in food. EFSA J. 2023; 21(3): e07884. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2023.7884

20. Тутельян В.А., Никитюк Д.Б., ред. Приложение к национальному руководству «Нутрициология и клиническая диетология». М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020.

21. Коротова Д.М. Биологическая безопасность пищевых систем: краткий курс лекций для студентов IV курса направления подготовки 19.03.03 – «Продукты питания животного происхождения» профиль подготовки «Технология молока и молочных продуктов». Саратов; 2015.

22. Фокин В.А., Зеленкин С.Е. Выбор приоритетных по критериям риска для здоровья населения химических веществ для разработки гигиенических нормативов контаминантов в пищевых продуктах. Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2017; 25(10): 39–42. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2017-295-10-39-42 https://elibrary.ru/zruvpb

23. Вдовкина М.А. Метаболизм N-нитрозаминов в организме крупного рогатого скота: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. М.; 2001.

24. Лакиза Н.В., Неудачина Л.К. Анализ пищевых продуктов. Екатеринбург; 2015.

25. Салдан И.П., Швед О.И., Баландович Б.А., Нагорняк А.С., Мазко О.Н., Макарова О.Г. и др. Оценка уровней рисков при воздействии на организм человека нитратного компонента пищевого рациона. Анализ риска здоровью. 2018; (4): 81–8. https://doi.org/10.21668/health.risk/2018.4.09 https://elibrary.ru/hjsxlt

26. Галачиев С.М., Макоева Л.М., Джиоев Ф.К., Хаева Л.Х. Возможности эндогенного образования нитрозаминов желудочном соке in vitro в присутствии свинца. Известия Самарского научного центра РАН. 2011; 13(1–7): 8–11. https://elibrary.ru/plvstp

27. EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (EFSA CONTAM Panel). Risk assessment of N-nitrosamines in food. EFSA J. 2023; 21(3): e07884. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2023.7884

28. Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs. Guidance for Industry. Available at: https://fda.gov/media/141720/download

29. Шаглаева З.С. Нитраты и их воздействие на организм человека. В кн.: Современная наука: актуальные вопросы, достижения и инновации. сборник статей VII Международной научно-практической конференции. Часть 1. Пенза; 2019: 72–4.

30. Черниченко И.А., Швагер О.В., Литвиченко О.Н., Соверткова Л.С. Эффективность внедрения методологии оценки риска для здоровья населения факторов окружающей среды на региональном уровне. Здоровье и окружающая среда. 2015; (25–1): 102–6. https://elibrary.ru/zaugzd

31. Taneja P., Labhasetwar P., Nagarnaik P., Ensink J.H.J. The risk of cancer as a result of elevated levels of nitrate in drinking water and vegetables in Central India. J. Water Health. 2017; 15(4): 602–14. https://doi.org/10.2166/wh.2017.283

32. Li H., Jönsson B.A., Lindh C.H., Albin M., Broberg K. N-nitrosamines are associated with shorter telomere length. Scand J. Work Environ. Health. 2011; 37(4): 316–24. https://doi.org/10.5271/sjweh.3150

33. Манских В.Н. Влияние химических канцерогенов на амфибий. Вопросы онкологии. 2006; 52(1): 25–31. https://elibrary.ru/kvwpnn

34. Кельмаков В.В., Трофимович Е.М., Ступак Е.В., Симанович А.Е., Ступак В.В. Факторы внешней среды и заболеваемость населения первичными опухолями центральной нервной системы. Современные проблемы науки и образования. 2022; (6–2): 33–45. https://doi.org/10.17513/spno.32287 https://elibrary.ru/ntvebc

35. Зяблов Е.В., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю. Рак щитовидной железы: современные концепции этиологии и патогенеза. Научное обозрение. Медицинские науки. 2016; (3): 37–61. https://elibrary.ru/wlxieb

36. Денишев Р.Р., Чирин А.С. Современные представления о факторах развития рака желудка, формирование групп риска данной онкопатологии. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2016; 6(5): 1043.

37. Пряничникова М.Б. Современные гипотезы возникновения рака мочевого пузыря. Урология. 2014; (1): 88–91. https://elibrary.ru/ryhwez

38. Галачиев С.М., Макоева Л.М., Джиоев Ф.К., Гурина А.Е., Хаева Л.Х. Эндогенное образование нитрозаминов в желудочном соке – следствие техногенной деятельности человека. Вестник МАНЭБ. 2018; 23(4): 74–7. https://elibrary.ru/yxpirv

39. Баленко Н.В., Соверткова Л.С., Литвиченко О.М., Никитина Н.Г. Оценка генотоксической опасности сочетанного действия эндогенных нитрозаминов и магнитного поля промышленной частоты (50 Гц) микроядерным методом. В кн.: Здоровье и окружающая среда. Сборник материалов республиканской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию республиканского унитарного предприятия «Научно-практический центр гигиены»: в 2-х томах. Том 1. Минск; 2017: 7–9. https://elibrary.ru/nsgbal

40. Galloway S.M. International regulatory requirements for genotoxicity testing for pharmaceuticals used in human medicine, and their impurities and metabolites. Environ. Mol. Mutagen. 2017; 58(5): 296–324. https://doi.org/10.1002/em.22077

41. Хорохольский М.Д. Разработка и валидация методик определения примесей с потенциальной генотоксичностью при стандартизации фармацевтических субстанций: Автореф. дисс. … канд. фарм. наук. М.; 2021.

42. Райс Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. Новосибирск; 2003. https://elibrary.ru/qknucx

43. Яроватая М.А., Таканаев А.А., Юшкова Е.И. Метаболизм гетероциклических N-нитрозаминов. Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. 2015; (4): 424–5. https://elibrary.ru/uzdgtb

44. Долгина Н.А., Федоренко Е.В., Дудчик Н.В., Емельянова О.А., Илъюкова И.И., Анисович М.В. Оценка генотоксического потенциала ряда полиароматических углеводородов и нитрозаминов в батарее тестов. Здоровье и окружающая среда. 2019; (29): 114–9. https://elibrary.ru/cjogak

45. Таканаев А.А., Халилов М.А., Юшкова Е.И., Яроватая М.А. Некоторые аспекты биотрансформации N-нитрозосоединений. Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. 2015; (4): 404–6. https://elibrary.ru/uzdgqt

46. Румянцев А.Ш., Лындина М.Л., Шишкин А.Н. Курение и почки. Нефрология. 2018; 22(1): 9–28. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-9-28 https://elibrary.ru/yqalmr

47. Salahshoor M.R., Azari P., Roshankhah S., Zokaei A., Foroughinia A. The effect of Crocin on sperm parameters disorders induced by peripheral administration of nitrosamines in male rats. J. Med. Life. 2022; 15(3): 362–7. https://doi.org/10.25122/jml-2019-0144

48. Sheweita S.A., El Banna Y.Y., Balbaa M., Abdullah I.A., Hassan H.E. N-nitrosamines induced infertility and hepatotoxicity in male rabbits. Environ. Toxicol. 2017; 32(9): 2212–20. https://doi.org/10.1002/tox.22436

49. Ловинская А.В., Колумбаева С.Ж., Коломиец О.Л., Абилев С.К. Генотоксическое действие нитрозодиметиламина на соматические и генеративные клетки мышей. Экологическая генетика. 2017; 15(3): 34–41. https://doi.org/10.17816/ecogen15334-41 https://elibrary.ru/zmzgab

50. Luo Q., Miao Y., Liu C., Bei E., Zhang J.F., Zhang L.H., et al. Maternal exposure to nitrosamines in drinking water during pregnancy and birth outcomes in a Chinese cohort. Chemosphere. 2023; 315: 137776. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2023.137776

51. Zhang H., Zhao C., Liu Q., Zhang Y., Luo K., Pu Y., et al. Dysregulation of fatty acid metabolism associated with esophageal inflammation of ICR mice induced by nitrosamines exposure. Environ. Pollut. 2022; 297: 118680. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2021.118680

52. George J., Tsuchishima M., Tsutsumi M. Molecular mechanisms in the pathogenesis of N-nitrosodimethylamine induced hepatic fibrosis. Cell Death Dis. 2019; 10(1): 18. https://doi.org/10.1038/s41419-018-1272-8

53. Zhang H., Lu L., Zhao C., Liu Q., Zhou Q., Zhang Y., et al. Lipid metabolism disorders contribute to hepatotoxicity of ICR mice induced by nitrosamines exposure. Environ. Int. 2022; 167: 107423. https://doi.org/10.1016/j.envint.2022.107423

54. Нуруев Э.А. Действие N-нитрозаминов на клетки печени крыс. В кн.: Актуальные проблемы и достижения в медицине: сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции. Выпуск IV. Самара; 2017: 28–9. https://elibrary.ru/ynqgup

55. Жигачева И.В., Бурлакова Е.Б., Евсеенко Л.С., Каплан Е.Я., Кривошеева Л.В., Буланова Е.Г. и др. Гуморальный иммунитет: полициклические ароматические углеводороды и нитрозамины. Доклады академии наук. 2002; 383(6): 834–7. https://elibrary.ru/qvjjsn

56. Landrigan P.J. Children’s environmental health: a brief history. Acad. Pediatr. 2016; 16(1): 1–9. https://doi.org/10.1016/j.acap.2015.10.002

57. Маклакова О.А., Валина С.Л., Штина И.Е., Устинова О.Ю. Оценка риска развития гепатобилиарных нарушений у детей в условиях сочетанного воздействия персистирующей герпетической инфекции и техногенных химических веществ. Анализ риска здоровью. 2023; (3): 76–82. https://doi.org/10.21668/health.risk/2023.3.07 https://elibrary.ru/wbehne

58. Малютина Н.Н., Тараненко Л.А. Патофизиологические и клинические аспекты воздействия метанола и формальдегида на организм человека. Современные проблемы науки и образования. 2014; (2): 367–9. https://elibrary.ru/sbwhsn

59. Еникеев Д.А., Идрисова Л.Т., Еникеев О.А., Кузнецов К.О., Ахмадеева Д.Р., Еникеева С.А. и др. Сравнение опасности и токсичности табачных сигарет, электронных систем доставки никотина и систем нагревания табака. Патогенез. 2019; 17(3): 25–33. https://elibrary.ru/ixjpfu

60. Долгих О.В. Маркеры сенсибилизации у детей в условиях повышенного содержания нитратов в питьевой воде. Аллергология и иммунология. 2016; 17(2): 144–5.

61. Григоренко Л.Е., Спасская Ю.С., Молдавская Н.Б., Баленко Н.В., Соверткова Л.С. Показатели неспецифического иммунитета экспериментальных животных, которые подвергались воздействию предшественников канцерогенных нитрозаминов в течение 3 месяцев. Здоровье и окружающая среда. 2015; (25-2): 92–6. https://elibrary.ru/zauhwp

62. Iwaniuk A., Grubczak K., Ratajczak-Wrona W., Garley M., Nowak K., Jabłońska E. N-nitrosodimethylamine (NDMA) induced apoptosis dependent on Fas/FasL complex in human leukocytes. Hum. Exp. Toxicol. 2019; 38(5): 578–87. https://doi.org/10.1177/0960327119828198

63. Zaitseva N.V., Ulanova T.S., Dolgikh O.V., Nurislamova T.V., Mal’tseva O.A. Diagnostics of early changes in the immune system due to low concentration of N-nitrosamines in the blood. Bull. Exp. Biol. Med. 2018; 164(3): 3348. https://doi.org/10.1007/s10517-018-3984-2

64. Казакова О.А., Ярома А.В., Долгих О.В. Контаминация биосред N-нитрозаминами как фактор развития нарушений иммунного статуса у школьников с диспепсией в условиях изменённого полиморфизма генов-кандидатов. Гигиена и санитария. 2022; 101(11): 1362–7. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2022-101-11-1362-1367 https://elibrary.ru/hypgly

65. Зайцева Н.В., Уланова Т.С., Нурисламова Т.В., Попова Н.А. Разработка газохроматографического метода определения высокотоксичных N-нитрозаминов (N-нитрозодиметиламин, N-нитрозодиэтиламин) в биологических средах (моча). Гигиена и санитария. 2014; 93(3): 88–92. https://elibrary.ru/sjsxvf

66. Большаков Д.С. Хроматографические методы определения N-нитрозаминов в пищевых продуктах и продовольственном. Труды Федерального центра охраны здоровья животных. 2018; (16): 524–46. https://elibrary.ru/cmzzpm

67. Амелин В.Г., Большаков Д.С. Экспресс-идентификация и определение N-нитрозаминов в пищевых продуктах методом ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии–квадруполь-времяпролетной масс-спектрометрии высокого разрешения по точным массам протонированных молекул. Журнал аналитической химии. 2019; 74(7): 48–56. https://doi.org/10.1134/S0044450219070132 https://elibrary.ru/irfxda

68. Амелин В.Г., Лаврухин Д.К. Сочетание экстракции с микроволновым нагревом и дисперсионной жидкостно-жидкостной микроэкстракции при определении нитрозаминов в пищевых продуктах методом газожидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектором. Журнал аналитической химии. 2016; 71(4): 377–82. https://doi.org/10.7868/S004445021602002X https://elibrary.ru/tnozlf

69. Jurado-Sánchez B., Ballesteros E., Gallego M. Automatic screening method for the preconcentration and determination of N-nitrosamines in water. Talanta. 2007; 73(3): 498–504. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2007.04.007

70. Уланова Т.С., Нурисламова Т.В., Мальцева О.А. Газохроматографическое определение высокотоксичных N-нитрозаминов в моче и идентификация методом хромато-масс- спектрометрии. Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2014; (12): 21–3. https://elibrary.ru/tctqoj

71. Нурисламова Т.В., Уланова Т.С., Попова Н.А., Мальцева О.А. Современные аналитические технологии при определении высокотоксичных N-нитрозоаминов в крови. Гигиена и санитария. 2017; 96(1): 84–9.

72. Зайцева Н.В., Уланова Т.С., Нурисламова Т.В., Попова Н.А., Мальцева О.А., Терентьев Г.И. Способ количественного определения N-нитрозаминов в детских кашах. Патент РФ 2613303 C; 2017.

73. Zhang J., Liu X., Shi B., Yang Z., Luo Y., Xu T., et al. Investigation of exposure biomarkers in human plasma following differing levels of tobacco-specific N-nitrosamines and nicotine in cigarette smoke. Environ. Res. 2022; 214(Pt. 2): 113811. https://doi.org/10.1016/j.envres.2022.113811