Роль полиморфных локусов генов цитокинов в формировании атеросклероза у шахтёров с пылевой патологией лёгких

Введение. У шахтёров отмечается высокая частота профессиональных и производственно обусловленных болезней. Чаще всего наблюдается сочетанная патология бронхолёгочной и сердечно-сосудистой систем. Атеросклероз занимает центральное место среди кардиоваскулярных болезней, его патогенез имеет сложную природу и включает воспалительные, аутоиммунные, нейрогуморальные и молекулярно-генетические механизмы.

Цель исследования – оценить вклад полиморфизмов генов про- и противовоспалительных цитокинов в формирование атеросклероза различной локализации у шахтёров-угольщиков с профессиональной пылевой патологией лёгких для обоснования персонифицированного подхода к профилактике и лечению.

Материалы и методы. Обследованы 194 стажированных шахтёра-угольщика, которые на первом этапе были разделены на две группы: основная – 129 шахтёров с ранее установленным диагнозом «пылевая патология лёгких»; группа сравнения – 65 шахтёров, работающих в аналогичных условиях на тех же угольных предприятиях и не имеющих профессиональных болезней бронхолёгочной системы. На втором этапе исследования все пациенты с пылевой патологией лёгких были распределены на подгруппы, сопоставимые по полу, возрасту и этнической принадлежности. В первую подгруппу вошли шахтёры с пылевой патологией лёгких, отягощённой атеросклерозом (n = 77), вторую составили лица с пылевой патологией лёгких без атеросклероза (n = 52). Из венозной крови всех обследованных выделяли ДНК с последующим генотипированием методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. Обнаружена статистически значимая связь между наличием пылевой патологии лёгких и формированием атеросклероза у стажированных шахтёров (χ² = 5,02; p = 0,026; OR = 2,08; 95% CI = 1,14–3,82). Определён вклад полиморфизмов rs1800795 гена IL-6 и rs2243250 гена IL-4 в формирование профессиональной пылевой патологии лёгких. Выявлены генотипы риска (гомозигота по аллелю Т гена IL-4 и гетерозигота G/C гена IL-6) и резистентности (гомозигота по С-аллелю гена IL-4 и гомозигота по G-аллелю гена IL-6). Анализ частоты распределения изученных генотипов между шахтёрами с пылевой патологией лёгких в сочетании с атеросклерозом и группой лиц с профессиональной лёгочной патологией без атеросклероза не выявил значимых различий.

Ограничения исследования. Проведённое исследование имеет ограничения в виде количества изученных генов, вносящих вклад в формирование атеросклероза. Ограничением является относительно небольшое число обследуемых, полученное при разделении общей выборки пациентов с пылевой патологией на подгруппы с наличием либо отсутствием атеросклероза.

Заключение. Полученные результаты могут свидетельствовать об опосредованном влиянии полиморфизмов rs1800795 гена IL-6 и rs2243250 гена IL-4 на развитие атеросклероза у шахтёров с профессиональной бронхолёгочной патологией, что доказывает необходимость дальнейшего изучения патогенеза атеросклероза среди работников угольной промышленности с определением не только отдельных генетических маркёров предрасположенности и резистентности, но и межгенных взаимодействий.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» (протокол № 3, § 1 от 8 апреля 2021 г.). Обследование пациентов проводили на основании этических стандартов, разработанных в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» с поправками 2013 г., с соблюдением «Правил надлежащей клинической практики», утверждённых приказом Минздрава России от 1 апреля 2016 г. № 200н.

Участие авторов:
Казицкая А.С. – концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, статистическая обработка, написание текста;
Ядыкина Т.К. – обработка данных;
Дорошилова А.В. – статистическая обработка;
Жукова А.Г. – редактирование.
Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила: 27.07.2023 / Поступила после доработки: 16.05.2024 / Принята к печати: 19.06.2024 / Опубликована: 31.07.2024

1. Филимонов С.Н., Панев Н.И., Коротенко О.Ю., Евсеева Н.А., Данилов И.П., Зацепина О.В. Распространенность соматической патологии у работников угольных шахт с профессиональными заболеваниями органов дыхания. Медицина труда и промышленная экология. 2019; 59(6): 381–4. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-6-381-384 https://elibrary.ru/nqienj

2. Кузьмина Л.П., Хотулева А.Г., Анохин Н.Н. Молекулярно-генетические маркеры системы цитокинов в прогнозировании риска развития и тяжести течения асбестоза. Медицина труда и промышленная экология. 2019; 59(9): 668–9. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-9-668-669 https://elibrary.ru/yhhvcx

3. Казицкая А.С., Бондарев О.И., Бугаева М.С., Жукова А.Г., Ядыкина Т.К. Морфометрические и генетические исследования механизмов повреждения сердечно-сосудистой системы у шахтёров Кузбасса с пылевой патологией легких. Медицина труда и промышленная экология. 2021; 61(9): 611–9. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2021-61-9-611-619 https://elibrary.ru/aqoooe

4. Панев Н.И. Атеросклероз у шахтеров с пылевой патологией легких (клинико-патогенетические особенности, факторы риска, прогнозирование): Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. Ангарск; 2020. https://elibrary.ru/auurga

5. Kovacic S., Bakran M. Genetic susceptibility to atherosclerosis. Stroke Res. Treat. 2012; 2012: 362941. https://doi.org/10.1155/2012/362941

6. Oda K., Tanaka N., Arai T., Araki J., Song Y., Zhang L., et al. Polymorphisms in pro- and anti-inflammatory cytokine genes and susceptibility to atherosclerosis: a pathological study of 1503 consecutive autopsy cases. Hum. Mol. Genet. 2007; 16(6): 592–9. https://doi.org/10.1093/hmg/ddl483

7. Меньшиков И.В., Макарова М.И., Булатова Н.И., Бедулева Л.В., Абишева Н.Н., Поздеева М.Г. и др. Аутоиммунные реакции в патогенезе атеросклероза. Иммунология. 2010; 31(5): 242–6. https://elibrary.ru/nbnhap

8. Berg K.K., Madsen H.O., Garred P., Wiseth R., Gunnes S., Videm V. The additive contribution from inflammatory genetic markers on the severity of cardiovascular disease. Scand. J. Immunol. 2009; 69(1): 36–42. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2008.02187.x

9. Караулов А.В., Маркелова Е.В., Турмова Е.П., Силаев А.А. Анализ полиморфизма генов: TNFα (-308G/A), IL6 (-174G/C), TGFβ1 (-509 C/T), IL10 (-1082 G/A) и PTPN22 (rs 2476601) (G/A) при атеросклерозе. Молекулярная медицина. 2015; (3): 22–7. https://elibrary.ru/twmysj

10. Manginas A., Tsiavou A., Chaidaroglou A., Giamouzis G., Degiannis D., Panagiotakos D., et al. Inflammatory cytokine gene variants in coronary artery disease patients in Greece. Coron. Artery. Dis. 2008; 19(8): 575–82. https://doi.org/10.1097/MCA.0b013e32831286e8

11. Кожанова Т.В., Неудахин Е.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И., Абрамов А.А., Лукаш Е.Н. и др. Генетическая предрасположенность к развитию атеросклероза. Архивъ внутренней медицины. 2018; 8(6): 407–17. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2018-8-6-407-417 https://elibrary.ru/yotcep

12. Roy H., Bhardwaj S., Yla-Herttuala S. Molecular genetics of atherosclerosis. Hum. Genet. 2009; 125(5-6): 467–91. https://doi.org/10.1007/s00439-009-0654-5

13. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Воевода М.И. Полиморфизм генов белков – регуляторов воспаления при атеросклерозе, осложненном развитием острого инфаркта миокарда. Атеросклероз. 2011; 7(1): 5–18. https://elibrary.ru/nyieov

14. Doevendans P.A., Jukema W., Spiering W., Defesche J.C., Kastelein J.J. Molecular genetics and gene expression in atherosclerosis. Int. J. Cardiol. 2001; 80(2–3): 161–72. https://doi.org/10.1016/s0167-5273(01)00466-1

15. Караулов А.В., Турмова Е.П., Маркелова Е.В., Силаев А.А. О роли полиморфизма генов цитокинов в патогенезе атеросклероза. Молекулярная медицина. 2017; 15(2): 3–7. https://elibrary.ru/ymxxah

16. Yin Y.W., Li J.C., Zhang M., Wang J.Z., Li B.H., Liu Y., et al. Influence of interleukin-6 gene -174G>C polymorphism on development of atherosclerosis: a meta-analysis of 50 studies involving 33,514 subjects. Gene. 2013; 529(1): 94–103. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.07.074

17. Hulkkonen J., Lehtimäki T., Mononen N., Juonala M., Hutri-Kähönen N., Taittonen L., et al. Polymorphism in the IL6 promoter region is associated with the risk factors and markers of subclinical atherosclerosis in men: The cardiovascular risk in young Finns study. Atherosclerosis. 2009; 203(2): 454–8. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2008.07.014

18. Chumaeva N., Hintsanen M., Pulkki-Råback L., Jokela M., Juonala M., Lehtimäki T., et al. Interleukin-6 gene polymorphism, chronic stress and atherosclerosis: interleukin-6-174G>C polymorphism, chronic stress and risk of early atherosclerosis in the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. J. Psychosom Res. 2014; 76(4): 333–8. https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2014.01.007

19. Гараева Л.А., Маянская С.Д. Ассоциация полиморфных локусов генов провоспалительных цитокинов у пациентов с коронарным и периферическим атеросклерозом различной степени тяжести. Международный научно-исследовательский журнал. 2017; (1–1): 102–6. https://doi.org/10.23670/IRJ.2017.55.087 https://elibrary.ru/xquuwx

20. Черняк Ю.И., Меринова А.П. Полиморфные локусы генов-кандидатов у пациентов с профессиональными болезнями. Гигиена и санитария. 2023; 102(7): 689–94. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2023-102-7-689-694 https://elibrary.ru/glwiya

21. Казицкая А.С., Жукова А.Г., Ядыкина Т.К., Гуляева О.Н., Панев Н.И. Вклад полиморфных вариантов генов про- и противовоспалительных цитокинов в развитие профессиональной пылевой патологии лёгких у шахтёров. Медицина труда и промышленная экология. 2023; 63(8): 503–11. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2023-63-8-503-511 https://elibrary.ru/bfzggu

22. Wang M., Wang S., Song Z., Ji X., Zhang Z., Zhou J., et al. Associations of IL-4, IL-4R, and IL-13 gene polymorphisms in coal workers‘ pneumoconiosis in China: a case-control study. PLoS One. 2011; 6(8): e22624. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022624

23. Шувалова Ю.А., Москаленко С.А., Каминный А.И. Вклад полиморфизмов генов системы интерлейкина-6 в развитие атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии. 2020; (4): 5–11. https://doi.org/10.34687/2219-8202.JAD.2020.04.0001 https://elibrary.ru/swfzdt

24. Giacconi R., Cipriano C., Albanese F., Boccoli G., Saba V., Olivieri F., et al. The −174G/C polymorphism of IL-6 is useful to screen old subjects at risk for atherosclerosis or to reach successful ageing. Exp. Gerontol. 2004; 39(4): 621–8. https://doi.org/10.1016/j.exger.2003.12.013

25. Tuomisto T.T., Binder B.R., Ylä-Herttuala S. Genetics, genomics and proteomics in atherosclerosis research. Ann. Med. 2005; 37(5): 323–32. https://doi.org/10.1080/07853890510011949

26. Коненков В.И., Ракова И.Г., Максимов В.Н., Воевода М.И. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2006; 26(2): 56–62. https://elibrary.ru/hubglt

27. Sobti R.C., Maithil N., Thakur H., Sharma Y., Talwar K.K. VEGF and IL-4 gene variability and its association with the risk of coronary heart disease in north Indian population. Mol. Cell Biochem. 2010; 341(1–2): 139–48. https://doi.org/10.1007/s11010-010-0445-2

28. Riikola A., Sipilä K., Kähönen M., Jula A., Nieminen M.S., Moilanen L., et al. Interleukin-6 promoter polymorphism and cardiovascular risk factors: the Health 2000 Survey. Atherosclerosis. 2009; 207(2): 466–70. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2009.06.004

29. Phulukdaree A., Khan S., Ramkaran P., Govender R., Moodley D., Chuturgoon A.A. The interleukin-6 -147 G/C polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in young South African Indian men. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2013; 11(3): 205–9. https://doi.org/10.1089/met.2012.0130

30. Rai H., Colleran R., Cassese S., Joner M., Kastrati A., Byrne R.A. Association of interleukin 6 -174 G/C polymorphism with coronary artery disease and circulating IL-6 levels: a systematic review and meta-analysis. Inflamm. Res. 2021; 70(10–12): 1075–87. https://doi.org/10.1007/s00011-021-01505-7