Метаболомное исследование крови крыс при моделировании атеросклероза

Введение. Атеросклеротические изменения сосудов являются одной из главных причин смертности людей от болезней системы кровообращения во всём мире. Применение современных подходов к изучению болезней, более детально описывающих патофизиологию, могут открывать дополнительные возможности для профилактики, диагностики и лечения. Одним из таких подходов является метаболомика, позволяющая получать информацию о большом количестве соединений, совокупность которых отражает протекающие изменения обмена веществ. Эти данные являются дополнением, расширяющим опубликованные ранее результаты проведённого исследования.

Цель исследования – поиск взаимосвязи между толщиной стенки грудной аорты животных, находящихся на гиперлипидемическом рационе питания, и уровнем метаболитов в крови.

Материалы и методы. Исследование проведено на 30 самцах белых крыс линии Wistar. Моделирование атеросклероза проводилось посредствам рациона, состоящего из стандартного корма, простых сахаров и жиров с добавлением витамина D₃ и тиамазола. Метаболомное исследование крови осуществляли с помощью жидкостной тандемной хромато-масс-спектрометрии. Гистологическую характеристику грудных аорт животных проводили с окрашиванием гематоксилином и эозином.

Результаты. При гистопатологическом исследовании грудной аорты животных на атерогенной диете обнаружены морфологические признаки атеросклероза с сильной кальцификацией стенки сосудов. Стенка грудной аорты была статистически значимо (p < 0,001) толще у животных из опытной группы (2,61 ± 0,05 мкм), чем у животных из контрольной группы (1,82 ± 0,01 мкм). Корреляционный анализ выявил статистически значимую отрицательную взаимосвязь с толщиной стенки грудной аорты для аргинина, индола и трёх его производных, кетодиоксихолевой кислоты и положительную взаимосвязь для глутамата, офтальмовой кислоты, аденозиндифосфата, двух длинноцепочечных ацилкарнитинов, гликохолевой кислоты, окисленной жирной кислоты и шести лизоглицерофосфолипидов.

Ограничения исследования. Исследование выполнено только на крысах линии Wistar с небольшим числом животных в группах.

Заключение. Взаимосвязь метаболических изменений крови с толщиной стенки грудной аорты животных отражает характерную для атеросклероза перестройку обмена веществ, которая является следствием окислительного стресса, протекающей воспалительной реакции и нарушения липидного обмена веществ, характеризующегося сильной кальцификацией, эндотелиальной дисфункцией и повышенным тромбообразованием.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено на заседании Локального этического комитета ФБУН «Екатеринбургский медицинский–научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий» Роспотребнадзора (протокол № 1/1 от 09.06.2022 г.).

Участие авторов:
Унесихина М.С. – концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, написание текста;
Чемезов А.И. – концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных;
Сутункова М.П. – концепция и дизайн исследования, редактирование;
Минигалиева И.А. – концепция и дизайн исследования, редактирование;
Кунгурцева А.К. – сбор материала и обработка данных, редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила: 18.10.2024 / Поступила после доработки: 29.10.2024 / Принята к печати: 19.11.2024 / Опубликована: 17.12.2024

1. Dorans K.S., Wilker E.H., Li W., Rice M.B., Ljungman P.L., Schwartz J., et al. Residential proximity to major roads, exposure to fine particulate matter, and coronary artery calcium: The Framingham Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016; 36(8): 1679–85. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.307141

2. Унесихина М.С., Чемезов А.И., Сутункова М.П. Метаболомное профилирование при атеросклеротическом поражении сосудов и влияние тяжелых металлов на протекание заболевания (обзор литературы). Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2022; 30(9): 35–42. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2022-30-9-35-42 https://elibrary.ru/ygkscm

3. Macchi C., Sirtori C.R., Corsini A., Mannuccio Mannucci P., Ruscica M. Pollution from fine particulate matter and atherosclerosis: A narrative review. Environ. Int. 2023; 175: 107923. https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.107923

4. Унесихина М.С., Чемезов А.И., Бушуева Т.В., Сутункова М.П. Влияние гиперлипидемического рациона питания на метаболом крови у крыс: результаты пилотного эксперимента. Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2024; 32(1): 58–66. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2024-32-1-58-66 https://elibrary.ru/rbcwdi

5. Workflow4Metabolomics. Available at: https://workflow4metabolomics.usegalaxy.fr/

6. HMBD. Available at: https://hmdb.ca/

7. LIPID MAPS. Available at: https://www.lipidmaps.org/

8. MetaboAnalyst 6.0. Available at: https://www.metaboanalyst.ca/

9. Рагино Ю.И., Волков А.М., Чернявский А.М. Стадии развития атеросклеротического очага и типы нестабильных бляшек – патофизиологическая и гистологическая характеристика. Российский кардиологический журнал. 2013; 18(5): 88–95. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2013-5-88-95 https://elibrary.ru/rngtyz

10. McCoin C.S., Knotts T.A., Ono-Moore K.D., Oort P.J., Adams S.H. Long-chain acylcarnitines activate cell stress and myokine release in C2C12 myotubes: calcium-dependent and -independent effects. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2015; 308(11): E990–E1000. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00602.2014

11. Zheng Y., Hu F.B., Ruiz-Canela M., Clish C.B., Dennis C., Salas-Salvado J., et al. Metabolites of glutamate metabolism are associated with incident cardiovascular events in the PREDIMED PREvención con DIeta MEDiterránea (PREDIMED) trial. J. Am. Heart Assoc. 2016; 5(9): e003755. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003755

12. Lehn-Stefan A., Peter A., Machann J., Schick F., Randrianarisoa E., Heni M., et al. Elevated circulating glutamate is associated with subclinical atherosclerosis independently of established risk markers: a cross-sectional study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021; 106(2): e982–9. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa898

13. Oda M., Fujibayashi K., Wakasa M., Takano S., Fujita W., Kitayama M., et al. Increased plasma glutamate in non-smokers with vasospastic angina pectoris is associated with plasma cystine and antioxidant capacity. Scand. Cardiovasc. J. 2022; 56(1): 180–6. https://doi.org/10.1080/14017431.2022.2085884

14. Schomakers B.V., Jillings S.L., van Weeghel M., Vaz F.M., Salomons G.S., Janssens G.E., et al. Ophthalmic acid is a glutathione regulating tripeptide. FEBS J. 2024; 291(15): 3317–30. https://doi.org/10.1111/febs.17061

15. Wu X.M., Zhang N., Li J.S., Yang Z.H., Huang X.L., Yang X.F. Purinergic receptors mediate endothelial dysfunction and participate in atherosclerosis. Purinergic Signal. 2023; 19(1): 265–72. https://doi.org/10.1007/s11302-021-09839-x

16. Li H., Förstermann U. Uncoupling of endothelial NO synthase in atherosclerosis and vascular disease. Curr. Opin. Pharmacol. 2013; 13(2): 161–7. https://doi.org/10.1016/j.coph.2013.01.006

17. Куркин Д.В., Абросимова Е.Е., Бакулин Д.А., Ковалев Н.С., Дубровина М.А., Борисов А.В. и др. Модуляция активности различных синтаз оксида азота в качестве подхода к терапии эндотелиальной дисфункции. Фармация и фармакология. 2022; 10(2): 130–53. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-2-130-153 https://elibrary.ru/empvww