Оценка нейротоксичности нанокомпозита гадолиния

Введение. Перспективным направлением нанотоксикологии является изучение воздействия на живой организм наночастиц гадолиния, которые позволяют достичь высокой контрастности изображений при выполнении МРТ со значительно меньшим количеством вводимого вещества. Это возможно с использованием высокомолекулярных соединений, например, арабиногалактана лиственницы сибирской, обладающего стабилизирующим для наночастиц эффектом.

Материалы и методы. Экспериментальные исследования выполнены на 96 беспородных белых крысах-самцах массой тела 180–240 г, которые были поделены на три группы (одну контрольную и две экспериментальные). В качестве экспонируемой субстанции использовался раствор на водной основе, в состав которого входили наночастицы гадолиния, а также наностабилизирующая матрица – природный полисахарид арабиногалактан. Раствор вводился перорально на протяжении 10 дней в двух дозах 500 и 5000 мкг гадолиния на 1 кг массы тела животного. После введения часть животных была выведена из эксперимента (ранний период исследования), оставшаяся часть животных была оставлена на дожитие в течение шести месяцев и составила отдалённый период исследования, а впоследствии также была выведена из эксперимента. В работе применялся комплекс исследований, направленный на определение нейротоксичности, – тест «открытое поле», ЭЭГ-исследование, морфологические и морфометрические методы.

Результаты. Структурно-функциональные особенности воздействия нанокомпозита гадолиния на центральную нервную систему выражались в увеличении числа дегенеративно изменённых нейронов при введении раствора в дозе 500 мкг гадолиния на 1 кг массы тела животного в раннем периоде исследования, при этом показатели, отражающие ориентировочно-исследовательскую активность, поведение и показатели ЭЭГ, по сравнению с контролем не изменились.

Ограничения исследования. Воздействие наночастиц гадолиния, инкапсулированного в полисахарид арабиногалактан, изучали на 96 беспородных крысах-самцах, что является достаточным для использования набора методов, определяющих функциональное состояние центральной нервной системы и структурные изменения нервной ткани.

Заключение. Подострое воздействие наночастиц гадолиния, инкапсулированных в матрицу арабиногалактана, вызывает структурные изменения нервной ткани, при этом функциональных изменений в работе центральной нервной системы не наблюдалось.

Соблюдение этических стандартов. Работа выполнена в соответствии с протоколом экспериментальных исследований, принципами, изложенными в Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях ETS № 123, ГОСТ 33215–2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур», Recommendations for euthanasia of experimental animals: Part 1, Part 2. На проведение исследований получено разрешение Локального этического комитета (протокол № 8 от 15.12.2023 г.).

Участие авторов:
Новиков М.А., Соседова Л.М. – концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование;
Титов Е.А., Вокина В.А. – концепция и дизайн исследования, редактирование;
Якимова Н.Л., Панкова А.А., Скрынник А.С., Лизарев А.В. – сбор материала и обработка данных.
Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБНУ ВСИМЭИ

Поступила: 08.07.2024 / Поступила после доработки: 15.10.2024 / Принята к печати: 19.11.2024 / Опубликована: 17.12.2024

1. Hui F.K., Mullins M. Persistence of gadolinium contrast enhancement in CSF: a possible harbinger of gadolinium neurotoxicity? AJNR Am. J. Neuroradiol. 2009; 30(1): E1. https://doi.org/10.3174/ajnr.A1205

2. Lersy F., Boulouis G., Clément O., Desal H., Anxionnat R., Berge J., et al. Consensus guidelines of the French society of neuroradiology (SFNR) on the use of Gadolinium-based contrast agents (GBCAs) and related MRI protocols in neuroradiology. J. Neuroradiol. 2020; 47(6): 441–9. https://doi.org/10.1016/j.neurad.2020.05.008

3. Blasco-Perrin H., Glaser B., Pienkowski M., Peron J.M., Payen J.L. Gadolinium induced recurrent acute pancreatitis. Pancreatology. 2013; 13(1): 88–9. https://doi.org/10.1016/j.pan.2012.12.002

4. Akgun H., Gonlusen G., Cartwright J. Jr., Suki W.N., Truong L.D. Are gadolinium-based contrast media nephrotoxic? A renal biopsy study. Arch. Pathol. Lab. Med. 2006; 130(9): 1354–7. https://doi.org/10.5858/2006-130-1354-AGCMNA

5. Lesnichaya M.V., Aleksandrova G.P., Feoktistova L.P., Sapozhnikov A.N., Fadeeva T.V., Sukhov B.G., et al. Silver-containing nanocomposites based on galactomannan and carrageenan: synthesis, structure, and antimicrobial properties. Russ. Chem. Bull. 2010; 59: 2323–8. https://doi.org/10.1007/s11172-010-0395-6

6. Novikov M.A., Titov E.A., Sosedova L.M., Rukavishnikov V.S., Vokina V.A., Lakhman O.L. Comparative assessment of silver nanocomposites’ biological effects on the natural and synthetic matrix. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(24): 13257. https://doi.org/10.3390/ijms222413257

7. Babkin V.A. Theoretical and practical development of new drugs for medicine based on larch biomass extracts. Russ. J. Bioorg. Chem. 2015; 41: 679–85. https://doi.org/10.1134/S1068162015070031

8. Сухов Б.Г., Трофимов Б.А. Направленный синтез нанобиокомпозитов с необычным комплексом магнитных, оптических, каталитических и биологически активных свойств. В кн.: Магнитные материалы. Новые технологии. Тезисы докладов VIII Байкальской международной конференции. Иркутск; 2018. https://elibrary.ru/xvwuep

9. Rukavishnikov V.S., Novikov M.A., Titov E.A., Sosedova L.M., Vokina V.A., Yakimova N.L. Estimation of toxic properties of nanocomposites containing nanoparticles of bismuth, gadolinium, and silver. Trace Elem. Electroly. 2018; 35(4): 203–6. https://doi.org/10.5414/TEX0155408 https://elibrary.ru/yokibn

10. Kulikov A.V., Tikhonova M.A., Kulikov V.A. Automated measurement of spatial preference in the open field test with transmitted lighting. J. Neurosci. Methods. 2008; 170(2): 345–51. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2008.01.024

11. Gulani V., Calamante F., Shellock F.G., Kanal E., Reeder S.B. Gadolinium deposition in the brain: summary of evidence and recommendations. Lancet Neurol. 2017; 16(7): 564–70. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30158-8

12. Rogosnitzky M., Branch S. Gadolinium-based contrast agent toxicity: a review of known and proposed mechanisms. Biometals. 2016; 29: 365–76. https://doi.org/10.1007/s10534-016-9931-7

13. Соседова Л.М., Титов Е.А., Новиков М.А., Вокина В.А., Рукавишников В.С. Оценка токсических эффектов магнитоконтрастирующего диагностического гадолиний-содержащего нанокомпозита. Гигиена и санитария. 2019; 98(10): 1161–5. https://elibrary.ru/suzsns

14. Akai H., Miyagawa K., Takahashi K., Mochida-Saito A., Kurokawa K., Takeda H., et al. Effects of gadolinium deposition in the brain on motor or behavioral function: a mouse model. Radiology. 2021; 301(2): 409–16. https://doi.org/10.1148/radiol.2021210892

15. Ayers-Ringler J., McDonald J.S., Connors M.A., Fisher C.R., Han S., Jakaitis D.R., et al. Neurologic effects of gadolinium retention in the brain after gadolinium-based contrast agent administration. Radiology. 2022; 302(3): 676–83. https://doi.org/10.1148/radiol.210559

16. Титов Е.А., Соседова Л.М., Капустина Е.А., Якимова Н.Л., Новиков М.А., Лисецкая Л.Г. и др. Анализ токсичности нанокомпозита Cu2O, инкапсулированного в полимерную матрицу арабиногалактана. Российские нанотехнологии. 2021; 16(4): 578–84. https://doi.org/10.1134/S1992722321040130 https://elibrary.ru/ubziho