Особенности экспрессии цитокинов в условиях её модификации вакцинными антигенами вирусов (SARS-CoV-2 и Influenzavirus) и бенз(а)пиреном на экспериментальных моделях in vitro

Введение. Проведена оценка особенностей модифицирующего действия бенз(а)пирена на показатели цитокинового профиля, а также вакцинных антигенов вирусов SARS-CoV-2 и Influenzavirus в условиях эксперимента in vitro.

Материалы и методы. Исследована смешанная популяция иммуноцитов, выделенная на градиенте плотности смеси фиколла и верографина, в условиях культивации в течение 72 ч с последующим анализом цитокинового профиля методом иммуноферментного анализа. В качестве индуцирующих факторов (модификаторов) использовали бенз(а)пирен, вирусные вакцинные антигены S-белок SARS-CoV-2 и гемагглютинины вирусов гриппа типа A и B.

Результаты. Установлена разнонаправленная модификация продукции цитокиновых медиаторов для условий экспозиции in vitro бенз(а)пиреном, сопровождающаяся активацией экспрессии IL-8 и угнетением продукции IL-6 (р = 0,003–0,047). Аналогичные изменения экспрессии цитокинов сохранялись и для условий сочетанной нагрузки с вирусными антигенами SARS-CoV-2 и Influenzavirus. Антигены SARS-CoV-2 преимущественно стимулировали экспрессию цитокинов (IL-1β, IL-10 и IL-8), при этом активация цитокинового профиля антигенами Influenzavirus ограничивалась повышением экспрессии IL-8 с достижением максимального её уровня в условиях комбинированной (SARS-CoV-2 + Influenzavirus) вирусной нагрузки (р = 0,002–0,047). Одновременное внесение в культуру клеток бенз(а)пирена и вирусных антигенов сопровождалось усилением экспрессии провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α (p = 0,004–0,038).

Ограничения исследования. Ограничения методического подхода in vitro связаны с неоднозначностью трансляции (переноса) и экстраполяции результатов, полученных на клеточных и субклеточных моделях, на процессы, происходящие в макроорганизме.

Заключение. Результаты исследования дополняют и уточняют представления об участии цитокиновых компартментов межклеточных взаимодействий в механизме развития иммуновоспалительных процессов, ассоциированных с персистенцией вирусов SARS-CoV-2 и Influenzavirus и модифицирующим воздействием бенз(а)пирена. Исследование позволило верифицировать на экспериментальных моделях in vitro особенности сочетанного воздействия химических и биологических факторов (дисбаланс экспрессии IL-8 и IL-6), идентифицировать маркёры их эффектов для оценки эффективности мероприятий по профилактике социально значимых вирусных инфекций в условиях дестабилизации среды обитания.

Соблюдение этических стандартов. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 2013 г.) и Конвенцией о защите прав и достоинства человека в связи с применением достижений биологии и медицины: Конвенцией о правах человека и биомедицине (1999 г.), согласно принципам «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379–2005), и одобрено Локальным этическим комитетом ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Роспотребнадзора (протокол № 12 от 14.03.2023 г.). Все доноры подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Участие авторов:
Зайцева Н.В. – концепция и дизайн исследования, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи;
Старкова К.Г. – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста;
Долгих О.В. – концепция и дизайн исследования, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи;
Ширинкина А.С. – сбор и обработка материала.
Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила: 19.02.2025 / Принята к печати: 06.03.2025 / Опубликована: 31.03.2025

1. GBD 2016 Lower Respiratory Infections Collaborators. Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of lower respiratory infections in 195 countries, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Infect. Dis. 2018; 18(11): 1191–210. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30310-4

2. Rahman S., Montero M.T.V., Rowe K., Kirton R., Kunik F.Jr. Epidemiology, pathogenesis, clinical presentations, diagnosis and treatment of COVID-19: a review of current evidence. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2021; 14(5): 601–21. https://doi.org/10.1080/17512433.2021.1902303

3. Khorramdelazad H., Kazemi M.H., Najafi A., Keykhaee M., Zolfaghari Emameh R., Falak R. Immunopathological similarities between COVID-19 and influenza: Investigating the consequences of co-infection. Microb. Pathog. 2021; 152: 104554. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2020.104554

4. Chang D., Dela Cruz C., Sharma L. Beneficial and detrimental effects of cytokines during Influenza and COVID-19. Viruses. 2024; 16(2): 308. https://doi.org/10.3390/v16020308

5. Pacheco-Hernández L.M., Ramírez-Noyola J.A., Gómez-García I.A., Ignacio-Cortés S., Zúñiga J., Choreño-Parra J.A. Comparing the cytokine storms of COVID-19 and pandemic Influenza. J. Interferon Cytokine Res. 2022; 42(8): 369–92. https://doi.org/10.1089/jir.2022.0029

6. Зайцева Н.В., Май И.В., Рейс Ж., Спенсер П.С., Кирьянов Д.А., Камалтдинов М.Р. К оценке дополнительной заболеваемости населения COVID-19 в условиях загрязнения атмосферного воздуха: методические подходы и некоторые практические результаты. Анализ риска здоровью. 2021; (3): 14–28. https://doi.org/10.21668/health.risk/2021.3.02 https://elibrary.ru/ulmefu

7. Loaiza-Ceballos M.C., Marin-Palma D., Zapata W., Hernandez J.C. Viral respiratory infections and air pollutants. Air Qual. Atmos. Health. 2022; 15(1): 105–14. https://doi.org/10.1007/s11869-021-01088-6

8. Weaver A.K., Head J.R., Gould C.F., Carlton E.J., Remais J.V. Environmental factors influencing COVID-19 incidence and severity. Annu. Rev. Public Health. 2022; 43: 271–91. https://doi.org/10.1146/annurev-publhealth-052120-101420

9. Monoson A., Schott E., Ard K., Kilburg-Basnyat B., Tighe R.M., Pannu S., et al. Air pollution and respiratory infections: the past, present, and future. Toxicol. Sci. 2023; 192(1): 3–14. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfad003

10. Rzymski P., Poniedziałek B., Rosińska J., Rogalska M., Zarębska-Michaluk D., Rorat M., et al. The association of airborne particulate matter and benzo[a]pyrene with the clinical course of COVID-19 in patients hospitalized in Poland. Environ. Pollut. 2022; 306: 119469. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2022.119469

11. Bukowska B., Mokra K., Michałowicz J. Benzo[a]pyrene – environmental occurrence, human exposure, and mechanisms of toxicity. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(11): 6348. https://doi.org/10.3390/ijms23116348

12. Долгих О.В., Никоношина Н.А. Риск формирования дисбаланса популяционного состава лимфоцитов и специфической сенсибилизации у детей, проживающих в условиях аэрогенной экспозиции бенз(а)пиреном в Арктической зоне России. Анализ риска здоровью. 2023; (4): 68–75. https://doi.org/10.21668/health.risk/2023.4.06 https://elibrary.ru/rlmmrl

13. Liu W., Zhao Y., Fan J., Shen J., Tang H., Tang W., et al. Smoke and spike: benzo[a]pyrene enhances SARS-CoV-2 infection by boosting NR4A2-induced ACE2 and TMPRSS2 expression. Adv. Sci. (Weinh). 2023; 10(26): e2300834. https://doi.org/10.1002/advs.202300834

14. Schmidt J.R., Haupt J., Riemschneider S., Kämpf C., Löffler D., Blumert C., et al. Transcriptomic signatures reveal a shift towards an anti-inflammatory gene expression profile but also the induction of type I and type II interferon signaling networks through aryl hydrocarbon receptor activation in murine macrophages. Front. Immunol. 2023; 14: 1156493. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1156493

15. Yu Y.Y., Jin H., Lu Q. Effect of polycyclic aromatic hydrocarbons on immunity. J. Transl. Autoimmun. 2022; 5: 100177. https://doi.org/10.1016/j.jtauto.2022.100177

16. Fueldner C., Kohlschmidt J., Riemschneider S., Schulze F., Zoldan K., Esser C., et. al. Benzo(a)pyrene attenuates the pattern-recognition-receptor induced proinflammatory phenotype of murine macrophages by inducing IL-10 expression in an aryl hydrocarbon receptor-dependent manner. Toxicology. 2018; 409: 80–90. https://doi.org/10.1016/j.tox.2018.07.011

17. Bock K.W. Aryl hydrocarbon receptor (AHR)-mediated inflammation and resolution: Non-genomic and genomic signaling. Biochem. Pharmacol. 2020; 182: 114220. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114220

18. Ryabkova V.A., Churilov L.P., Shoenfeld Y. Influenza infection, SARS, MERS and COVID-19: Cytokine storm – The common denominator and the lessons to be learned. Clin. Immunol. 2021; 223: 108652. https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108652

19. Choreño-Parra J.A., Jiménez-Álvarez L.A., Cruz-Lagunas A., Rodríguez-Reyna T.S., Ramírez-Martínez G., Sandoval-Vega M., et al. Clinical and immunological factors that distinguish COVID-19 from pandemic Influenza A (H1N1). Front. Immunol. 2021; 12: 593595. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.593595

20. Essa S., Shamsah M., Alsarraf A.H., Esmaeil A., Al-Shammasi A., Raghupathy R. Influence of SARS-CoV-2 infection on cytokine production by mitogen-stimulated peripheral blood mononuclear cells and neutrophils in COVID-19 intensive care unit patients. Microorganisms. 2022; 10(11): 2194. https://doi.org/10.3390/microorganisms10112194

21. Mudd P.A., Crawford J.C., Turner J.S., Souquette A., Reynolds D., Bender D., et al. Distinct inflammatory profiles distinguish COVID-19 from influenza with limited contributions from cytokine storm. Sci. Adv. 2020; 6(50): eabe3024. https://doi.org/10.1126/sciadv.abe3024

22. Zsichla L., Müller V. Risk factors of severe COVID-19: a review of host, viral and environmental factors. Viruses. 2023; 15(1): 175. https://doi.org/10.3390/v15010175