Изменение элементного гомеостаза и профиля экспрессии генов при субхронической интоксикации гидроксидом алюминия

Введение. Гидроксид алюминия (Al(OH)₃) широко используется в промышленности и медицине, но его токсические свойства при попадании в организм вызывают обеспокоенность. По данным различных авторов, алюминий может влиять на гомеостаз эссенциальных элементов и другие клеточные функции. Настоящее исследование посвящено изучению дозозависимого токсического воздействия гидроксида алюминия на изменение в концентрации эссенциальных элементов в органах лабораторных животных и профиля экспрессии генов, задействованных в патогенезе.

Материалы и методы. Исследование проводилось на самках белых аутбредных крыс массой тела 180–200 г, которым перорально вводили Al(OH)₃ в дозах 0,015; 0,15 и 1,5 мг/кг в течение 28 дней. Анализ тканей печени и почек на содержание алюминия и эссенциальных элементов (кальция, магния, железа) выполняли с помощью атомно-абсорбционной спектрометрии. Методом ПЦР в реальном времени исследовали экспрессию генов металлотионеинов (Mt1a, Mt2a, Mt3) и генов – транспортёров цинка (ZIP). Статистический анализ выполнен с использованием метода Bootstrap и поправки Холма – Бонферрони (p < 0,05).

Результаты. Результаты данного исследования продемонстрировали дозозависимое увеличение содержания алюминия в почках и печени крыс. Наиболее выраженные изменения зафиксированы при дозировках 0,015 и 1,5 мг/кг. Также были выявлены значительные изменения концентраций кальция, магния и железа в почках. Эксперимент показал, что пероральное введение гидроксида алюминия приводит к снижению уровней магния и железа в печени крыс. Экспрессия генов металлотионеинов и гена ZIP в почках животных также значительно угнетена при низких дозах гидроксида алюминия и максимально увеличена при дозе 1,5 мг/кг. Экспрессия генов Mt1a и Mt2a снижалась при введении гидроксида алюминия. Корреляция между уровнями магния и экспрессией гена ZIP подчёркивает влияние микроэлементов на метаболические процессы и защитные механизмы почек.

Ограничения исследования. Молекулярно-генетические маркёры могут не полностью отражать всё многообразие реакций организма. Индивидуальные различия могут существенно влиять на результаты. Экстраполяция данных на человека затруднена из-за различия видовых особенностей обмена веществ.

Заключение. Исследование показало, что гидроксид алюминия вызывает дозозависимое токсическое воздействие, нарушая гомеостаз микроэлементов и изменяя экспрессию генов, в том числе металлотионеинов и ZIP. Эти результаты подчёркивают необходимость дальнейших исследований для понимания механизмов интоксикации и разработки профилактических стратегий защиты организма.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека» (протокол № 02–04 от 18.04.2024 г.), проведено в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях.

Участие авторов:
Усманова Э.Н. – концепция и дизайн исследования, сбор материала и обработка данных, выполнение химических анализов, написание текста;
Каримов Д.О. – концепция и дизайн исследования, редактирование, статистическая обработка;
Даукаев Р.А. – сбор материала и обработка данных, сбор данных литературы;
Валова Я.В. – генетические анализы, редактирование;
Смолянкин Д.А. – дизайн исследования, проведение затравки, сбор материала;
Каримов Д.Д. – уход за животными;
Адиева Г.Ф. – сбор данных литературы и обработка результатов.
Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках отраслевой научно-исследовательской программой Роспотребнадзора на 2021–2025 гг. «Научное обоснование национальной системы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия, управления рисками здоровью и повышения качества жизни населения России», НИОКТР «Экспериментальное обоснование высокочувствительных маркёров воздействия токсичных металлов на организм и разработка мер профилактики», регистрационный № 223122100004–3.

Поступила: 17.10.2024 / Принята к печати: 03.12.2024 / Опубликована: 30.04.2025

1. Ashkenazi D. How aluminum changed the world: A metallurgical revolution through technological and cultural perspectives. Technol. Forecast. Soc. Change. 2019; 143(10): 101–13. https://doi.org/10.1016/j.techfore.2019.03.011

2. Fanni D., Ambu R., Gerosa C., Nemolato S., Iacovidou N., Van Eyken P., et al. Aluminum exposure and toxicity in neonates: a practical guide to halt aluminum overload in the prenatal and perinatal periods. World J. Pediatr. 2014; 10(2): 101–7. https://doi.org/10.1007/s12519-014-0477-x

3. Igbokwe I.O., Igwenagu E., Igbokwe N.A. Aluminium toxicosis: a review of toxic actions and effects. Interdiscip. Toxicol. 2019; 12(2): 45–70. https://doi.org/10.2478/intox-2019-0007

4. Liu J., Wang Q., Sun X., Yang X., Zhuang C., Xu F., et al. The toxicity of aluminum chloride on kidney of rats. Biol. Trace Elem. Res. 2016; 173(2): 339–44. https://doi.org/10.1007/s12011-016-0648-9

5. Shaw C.A. Aluminum as a CNS and immune system toxin across the life span. Adv. Exp. Med. Biol. 2018; 1091: 53–83. https://doi.org/10.1007/978-981-13-1370-7_4

6. Смолянкин Д.А., Рафикова Л.А., Каримов Д.О., Хуснутдинова Н.Ю., Байгильдин С.С., Зиатдинова М.М., и др. Оценка нефротоксичности гидроксида алюминия, основного компонента минерально-солевых адъювантов, в подостром эксперименте на лабораторных животных. В кн.: Сборник материалов конгресса молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины». Томск; 2022: 357–61. https://elibrary.ru/yqkxw

7. Klein G.L. Aluminum toxicity to bone: A multisystem effect? Osteoporos Sarcopenia. 2019; 5(1): 2–5. https://doi.org/10.1016/j.afos.2019.01.001

8. Yokel R.A. The toxicology of aluminum in the brain: a review. Neurotoxicology. 2000; 21(5): 813–28.

9. Igbokwe I.O., Igwenagu E., Igbokwe N.A. Aluminium toxicosis: a review of toxic actions and effects. Interdiscip. Toxicol. 2019; 12(2): 45–70. https://doi.org/10.2478/intox-2019-0007

10. Dórea J.G. Neurotoxic effects of combined exposures to aluminum and mercury in early life (infancy). Environ. Res. 2020; 188: 109734. https://doi.org/10.1016/j.envres.2020.109734

11. Zhu Y.Z., Liu D.W., Liu Z.Y., Li Y.F. impact of aluminum exposure on the immune system: a mini review. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2013; 35(1): 82–7. https://doi.org/10.1016/j.etap.2012.11.009

12. Kimura T., Kambe T. The functions of metallothionein and ZIP and ZnT transporters: an overview and perspective. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(3): 336. https://doi.org/10.3390/ijms17030336

13. Saravanan V., Berman G.J., Sober S.J. Application of the hierarchical bootstrap to multi-level data in neuroscience. Neuron. Behav. Data Anal. Theory. 2020; 3(5): 1–25.

14. Prashanth L., Kattapagari K.K., Chitturi R.T., Baddam V.R., Prasad L.K. A review on role of essential trace elements in health and disease. J. Dr. NTR Univ. Health Sci. 2015; 4(2): 75–85. https://doi.org/10.4103/2277-8632.158577

15. Shahi A., Aslani S., Ataollahi M., Mahmoudi M. The role of magnesium in different inflammatory diseases. Inflammopharmacology. 2019; 27(4): 649–61. https://doi.org/10.1007/s10787-019-00603-7

16. Renu K., Chakraborty R., Myakala H., Koti R., Famurewa A.C., Madhyastha H., et al. Molecular mechanism of heavy metals (Lead, Chromium, Arsenic, Mercury, Nickel and Cadmium) – induced hepatotoxicity – a review. Chemosphere. 2021; 271: 129735. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2021.129735

17. Jomova K., Valko M. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology. 2011; 283(2–3): 65–87. https://doi.org/10.1016/j.tox.2011.03.001

18. Pal A., Cerchiaro G., Rani I., Ventriglia M., Rongioletti M., Longobardi A., et al. Iron in Alzheimer’s disease: from physiology to disease disabilities. Biomolecules. 2022; 12(9): 1248. https://doi.org/10.3390/biom12091248

19. de Baaij J.H., Hoenderop J.G., Bindels R.J. Magnesium in man: implications for health and disease. Physiol. Rev. 2015; 95(1): 1–46. https://doi.org/10.1152/physrev.00012.2014

20. Banday U.Z., Swaleh S.B., Usmani N. Heavy metal toxicity has an immunomodulatory effect on metallothionein and glutathione peroxidase gene expression in Cyprinus carpio inhabiting a wetland lake and a culture pond. Chemosphere. 2020; 251: 126311. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2020.126311

21. Narayanan S.E., Rehuman N.A., Harilal S., Vincent A., Rajamma R.G., Behl T., et al. Molecular mechanism of zinc neurotoxicity in Alzheimer’s disease. Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2020; 27(35): 43542–52. https://doi.org/10.1007/s11356-020-10477-w