Влияние полиморфизмов гена CYP1A1 в сочетании с высокой антропогенной нагрузкой на формирование больших акушерских синдромов и врождённых пороков развития

Введение. Перинатальный период в значительной степени определяет состояние здоровья человека в течение всей его последующей жизни. Врождённые пороки развития и патологические состояния, объединённые общим названием «большие акушерские синдромы» (преэклампсия, преждевременные роды, гибель плодного яйца или задержка его развития), вносят значимый вклад в детскую смертность, отражаясь на демографической ситуации в стране. Частота данных патологий увеличивается в регионах с высокой техногенной нагрузкой.

Материалы и методы. Проведено обследование 131 беременной женщины, проживающей в Новокузнецке. Обследованы 93 женщины с большими акушерскими синдромами, из которых 39 – с преэклампсией, 16 – с задержкой внутриутробного развития плода, 38 женщин, родивших недоношенных детей. Обследованы также 11 женщин, родивших детей с врождёнными пороками развития, и 27 женщин со стандартно развивавшейся беременностью. Методом полимеразной цепной реакции у всех обследованных определены варианты гена CYP1A1*2А фазы I системы биотрансформации ксенобиотиков.

Результаты. Показано, что генотип AG гена CYP1A1*2A (rs4646903) достоверно связан с развитием больших акушерских синдромов: задержкой внутриутробного развития (χ² = 10,64; OR = 20,22), недоношенностью (χ² = 6,68; OR = 10,59), преэклампсией (χ² = 3,04; OR = 5,69), а также с врождёнными пороками развития плода (χ² = 7,3; OR = 14,86). Между генотипом AA и данными патологиями связи не выявлено.

Ограничение исследования. Исследование носило пилотный характер, поэтому целесообразно увеличение выборки.

Заключение. Выявленные генотипы можно рассматривать как маркёры репродуктивных нарушений и использовать при оценке риска возникновения врождённых пороков развития плода, гибели плодного яйца и фетоплацентарной недостаточности при планировании и клиническом сопровождении беременности у женщин, проживающих в регионах с высокой антропогенной нагрузкой.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ КПГПЗ» (протокол заседания № 3, § 2 от 17.11.2022 г.), проведено согласно общепринятым научным принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» с поправками 2013 г. Все участники дали информированное добровольное письменное согласие на участие в исследовании.

Участие авторов:
Гуляева О.Н. – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка, редактирование;
Уланова Е.В., Загородникова О.А., Зотеева А.И. – сбор и обработка материала;
Жукова А.Г. – концепция исследования, редактирование;
Ренге Л.В. – концепция исследования, редактирование.
Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила: 27.12.2024 / Поступила после доработки: 20.02.2025 / Принята к печати: 26.03.2025 / Опубликована: 30.04.2025

1. Romero R. Prenatal medicine: The child is the father of the man. J. Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22(8): 636–9. https://doi.org/10.1080/14767050902784171

2. Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J. Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22(8): 633–5. https://doi.org/10.1080/14767050902866804

3. Зарудий Ф.С., Громакова Л.С., Рахманова Р.Т., Фролов А.Л. Преэклампсия (обзор литературы). Вестник Башкирского государственного медицинского университета. 2014; (3): 19–35. https://elibrary.ru/sjyupn

4. Dhariwal N.K., Lynde G.C. Update in the management of patients with preeclampsia. Anesthesiol. Clin. 2017; 35(1): 95–106. https://doi.org/10.1016/j.anclin.2016.09.009

5. Сидорова И.С., Милованов А.П., Никитина Н.А., Бардачова А.В., Рзаева А.А. Тяжелая преэклампсия и эклампсия – критические состояния для матери и плода. Акушерство и гинекология. 2013; (12): 34–40. https://elibrary.ru/rtecmf

6. Сидорова И.С., Никитина Н.А. Преэклампсия в центре внимания врача-практика. Акушерство и гинекология. 2014; (6): 4–9. https://elibrary.ru/shjwfd

7. Бикметова Е.С., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. Задержка роста плода. Частота, факторы риска. Мать и дитя в Кузбассе. 2012; (S1): 27–31. https://elibrary.ru/owzhth

8. Дегтярева Е.А., Захарова О.А., Куфа М.А., Кантемирова М.Г., Радзинский В.Е. Эффективность прогнозирования и ранней диагностики задержки роста плода. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018; 63(6): 37–45. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2018-63-5-37-45 https://elibrary.ru/yqzjnb

9. Подзолкова Н.М., Денисова Ю.В., Скворцова М.Ю., Денисова Т.В., Шовгенова Д.С. Синдром задержки роста плода: нерешенные вопросы стратификации рисков, ранней диагностики и акушерской тактики. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021; 20(5): 76–86. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-5-76-86 https://elibrary.ru/qsfyia

10. Радзинский В.Е. Большие решения для маленького плода. StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2021; (3): 7–9. https://elibrary.ru/uggxnw

11. Олина А.А. Неразвивающаяся беременность и гиперпролактинемия. Есть ли место растительным препаратам в терапии? РМЖ. Мать и дитя. 2020; 3(2): 64–9. https://doi.org/10.32364/2618-8430-2020-3-2-64-69 https://elibrary.ru/pnrdrp

12. Олина А.А., Садыкова Г.К., Галинова И.В. Структура репродуктивных потерь. Пермский медицинский журнал. 2017; 34(6): 59–66. https://doi.org/10.17816/pmj34659-66 https://elibrary.ru/ylauwo

13. Федеральная служба государственной статистики. Российский статистический ежегодник; 2024. Доступно: https://rosstat.gov.ru/folder/210/document/12994

14. Шабалов Н.П., Софронова Л.Н. Неонатология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. https://doi.org/10.33029/9704-5770-2-NEO-2020-1-720

15. Антонова И.В., Богачева Е.В., Китаева Ю.Ю. Роль экзогенных факторов в формировании врожденных пороков развития (обзор). Экология человека. 2010; (6): 30–5. https://elibrary.ru/mdxakb

16. Федеральная служба государственной статистики. Здравоохранение; 2024. Доступно: https://rosstat.gov.ru/folder/13721

17. Касимовская Н.А., Шатова Е.А. Врожденная расщелина губы и нёба у детей: распространенность в России и в мире, группы факторов риска. Вопросы современной педиатрии. 2020; 19(2): 142–5. https://doi.org/10.15690/vsp.v19i2.2107 https://elibrary.ru/kljajx

18. Гуляева О.Н., Жукова А.Г., Казицкая А.С., Лузина Ф.А., Алексеева М.В., Ренге Л.В. и др. Степень антропогенной нагрузки, полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков и врождённые пороки развития плода как звенья одной цепи. Гигиена и санитария. 2021; 100(7): 658–62. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-7-658-662 https://elibrary.ru/tavxmv

19. Гуляева О.Н., Кислицына В.В., Жукова А.Г., Казицкая А.С., Ядыкина Т.К., Матошин С.В. и др. Сочетание форм генов I и II фаз системы биотрансформации ксенобиотиков и риск нарушения течения беременности у женщин, проживающих в крупном промышленном городе. Гигиена и санитария. 2024; 103(7): 754–60. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2024-103-7-754-760 https://elibrary.ru/cqobho

20. Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе: аналитический обзор. Новосибирск; 2000. https://elibrary.ru/hkznnl

21. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в монооксигеназных реакциях. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2005; 118(4): 7–12. https://elibrary.ru/hrpncf

22. Myllynen P., Pasanen M., Vähäkangas K. The fate and effects of xenobiotics in human placenta. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007; 3(3): 331–46. https://doi.org/10.1517/17425255.3.3.331

23. Avery M.L., Meek C.E., Audus K.L. The presence of inducible cytochrome P450 types 1A1 and 1A2 in the BeWo cell line. Placenta. 2003; 24(1): 45–52. https://doi.org/10.1053/plac.2002.0876

24. Li J., Chen Y., Mo S., Nai D. Potential Positive Association between cytochrome P450 1A1 gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Ann. Hum. Genet. 2017; 81(4): 161–73. https://doi.org/10.1111/ahg.12196

25. Stejskalova L., Pavek P. The function of cytochrome P450 1A1 enzyme (CYP1A1) and aryl hydrocarbon receptor (AhR) in the placenta. Curr. Pharm. Biotechnol. 2011; 12(5): 715–30. https://doi.org/10.2174/138920111795470994

26. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1989.

27. Спицын В.А. Биохимический полиморфизм человека (антропологические аспекты). М.; 1985.

28. Артамонова В.Г. Актуальные проблемы промышленной экологии и профилактики профессиональных заболеваний. Вестник Российской академии медицинских наук. 1998; (1): 38–42.

29. Кислицына В.В., Суржиков Д.В., Ликонцева Ю.С., Штайгер В.А. Динамика показателей риска для здоровья населения, обусловленного загрязнением атмосферного воздуха промышленного центра. Гигиена и санитария. 2024; 103(4): 358–64. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2024-103-4-358-364 https://elibrary.ru/ssaprt

30. Persson I., Johansson I., Ingelman-Sundberg M. In vitro kinetics of two human CYP1A1 variant enzymes suggested to be associated with interindividual differences in cancer susceptibility. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; 231(1): 227–30. https://doi.org/10.1006/bbrc.1997.6051

31. Целоусова О.С., Кочетова О.В., Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Викторова Т.В. Полиморфные варианты генов цитохрома P450 (CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6) в развитии предрасположенности к профессиональному токсическому поражению печени. Бюллетень Восточно-сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2009; (1): 136–40. https://elibrary.ru/kysidv

32. Thier R., Brüning T., Roos P.H., Rihs H.P., Golka K., Ko Y., et al. Markers of genetic susceptibility in human environmental hygiene and toxicology: the role of selected CYP, NAT and GST genes. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2003; 206(3): 149–71. https://doi.org/10.1078/1438-4639-00209