Гигиенические аспекты оценки комбинированного действия химических факторов среды обитания на здоровье человека (обзор литературы)

Изучение комбинированного действия химических веществ и его оценка – одна из актуальных задач гигиены и профилактической медицины. На организм человека одновременно воздействуют разные по химической структуре вещества, постоянно присутствующие в среде обитания, поэтому оценка комбинации смесей переменного состава достаточна сложна. Для определения основных направлений развития и совершенствования методологии решения этой задачи необходима систематизация знаний о закономерностях и особенностях комбинированной токсичности. В настоящем обзоре представлены наиболее значимые с точки зрения наукоёмкости и результативности методические подходы к оценке действия смеси химических веществ, разработанные за последние тридцать лет. Материалом для настоящего обзора послужили отечественные и зарубежные научные публикации, индексируемые в поисковых системах eLIBRARY, PubMed, Google Scholar, Web of Science, Scopus, и материалы международных научных организаций о методах оценки комбинированного действия химических веществ (54 публикации). В целом существующие модели компетенций в области оценки комбинированной токсичности веществ достигли определённого уровня. К настоящему времени устанавливают более сложные, чем простая суммация, взаимодействия веществ (антагонизм, синергизм и его частные случаи – потенцирование и эмерджентность); рассчитывают риски, обусловливающие негативные последствия комбинированной экспозиции; применяют многомерные регрессионные и нейросетевые модели для повышения качества, адекватности и объективности оценки. Однако имеющиеся общенаучные достижения в данной области исследований не отменяют необходимости дальнейшего развития методологических подходов к количественной оценке дополнительного риска, обусловленного комбинированным действием, для совершенствования методологии гигиенического нормирования химических веществ и различных их комбинаций в объектах среды обитания. Это позволит совершенствовать систему государственного регулирования в сфере минимизации рисков и причинения вреда здоровью – ключевого компонента суверенитета Российской Федерации.

Участие авторов:
Зайцева Н.В. – концепция и редактирование;
Землянова М.А. – дизайн исследования, редактирование;
Кольдибекова Ю.В., Тетерина Д.М. – сбор и анализ данных литературы, написание текста.
Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила: 07.02.2025 / Поступила после доработки: 14.03.2025 / Принята к печати: 26.03.2025 / Опубликована: 30.04.2025

1. Meek M.E., Boobis A.R., Crofton K.M., Heinemeyer G., Raaij M.V., Vickers C. Risk assessment of combined exposure to multiple chemicals: A WHO/IPCS framework. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2011; 60(2 Suppl. 1): S1–14. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2011.03.010

2. Rodea-Palomares I., González-Pleiter M., Martín-Betancor K., Rosal R., Fernández-Piñas F. Additivity and interactions in ecotoxicity of pollutant mixtures: some patterns, conclusions, and open questions. Toxics. 2015; 3(4): 342–69. https://doi.org/10.3390/toxics3040342

3. Baecker D. Systems are theory. Cybernetics & Human Knowing. 2017; 24(2): 9–39. https://doi.org/10.2139/ssrn.2512647

4. Шевляков В.В., Сычик С.И. Особенности комбинированного действия смеси химических аллергенов. Анализ риска здоровью. 2019; (2): 130–7. https://doi.org/10.21668/health.risk/2019.2.15 https://elibrary.ru/jckqvp

5. Сковронская С.А., Мешков Н.А., Вальцева Е.А., Иванова С.В. Приоритетные факторы риска для здоровья населения крупных промышленных городов. Гигиена и санитария. 2022; 101(4): 459–67. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2022-101-4-459-467 https://elibrary.ru/sjqpzc

6. Altenburger R., Scholz S., Schmitt-Jansen M., Busch W., Escher B.I. Mixture toxicity revisited from a toxicogenomic perspective. Environ. Sci. Technol. 2012; 46(5): 2508–22. https://doi.org/10.1021/es2038036

7. Mustafa E., Valente M.J., Vinggaard A.M. Complex chemical mixtures: Approaches for assessing adverse human health effects. Curr. Opin. Toxicol. 2023; 34(3): 100404. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2023.100404

8. Мирзакаримова М.А. Сравнительная гигиеническая оценка комбинированного действия сложных смесей химических загрязнений атмосферного воздуха. Гигиена и санитария. 2017; 96(6): 528–31. https://elibrary.ru/zapebt

9. Lin X., Gu Y., Zhou Q., Mao G., Zou B., Zhao J. Combined toxicity of heavy metal mixtures in liver cells. J. Appl. Toxicol. 2016; 36(9): 1163–72. https://doi.org/10.1002/jat.3283

10. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В., Мамонов Р.А., Синицына О.О. Методы оценки комбинированного действия веществ. Гигиена и санитария. 2012; 91(2): 86–9. https://elibrary.ru/pffhgl

11. Минигалиева И.А. Некоторые закономерности комбинированной токсичности металлооксидных наночастиц. Токсикологический вестник. 2016; (6): 18–24. https://elibrary.ru/xcsjqb

12. Ракитский В.Н., Авалиани С.Л., Новиков С.М., Шашина Т.А., Додина Н.С., Кислицин В.А. Анализ риска здоровью при воздействии атмосферных загрязнений как составная часть стратегии уменьшения глобальной эпидемии неинфекционных заболеваний. Анализ риска здоровью. 2019; (4): 30–6. https://doi.org/10.21668/health.risk/2019.4.03 https://elibrary.ru/filvrk

13. Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакология и биологическая наркология. 2007; 7(3): 2090–120. https://elibrary.ru/jvwcbj

14. Dietrich C., Wang M., Ebeling M., Gladbach A. An efficient and pragmatic approach for regulatory aquatic mixture risk assessment of pesticides. Env. Sci. Eur. 2022; 34(1): 16. https://doi.org/10.1186/s12302-022-00594-3

15. Кацнельсон Б.А., Вараксин А.Н., Панов В.Г., Привалова Л.И., Минигалиева И.А., Киреева Е.П. Экспериментальное моделирование и математическое описание хронической комбинированной токсичности как основа анализа многофакторных химических рисков для здоровья. Токсикологический вестник. 2015; (5): 37–45. https://elibrary.ru/xqjlbr

16. Белецкая Э.Н., Онул Н.М. Комбинированное действие свинца и цинка на эмбриональное развитие лабораторных крыс. Гигиена и санитария. 2014; 93(6): 55–9. https://elibrary.ru/tfanxj

17. Sturla S.J., Boobis A.R., FitzGerald R.E., Hoeng J., Kavlock R.J., Schirmer K., et al. Systems toxicology: from basic research to risk assessment. Chem. Res. Toxicol. 2014; 27(3): 314–29.

18. Ducrot V., Billoir E., Péry A.R., Garric J., Charles S. From individual to population level effects of toxicants in the tubicifid Branchiura sowerbyi using threshold effect models in a Bayesian framework. Environ. Sci. Technol. 2010; 44(9): 3566–71. https://doi.org/10.1021/es903860w

19. Klaminder J., Hellström G., Fahlman J., Jonsson M., Fick J., Lagesson A., et al. Drug-Induced Behavioral Changes: Using Laboratory Observations to Predict Field Observations. Front. Environ. Sci. 2016; 4: 81. https://doi.org/10.3389/fenvs.2016.00081

20. Богданов Р.В., Бондаренко Л.М., Василькевич В.М., Земцова В.О., Евтерева А.А., Занкевич В.А. Основные результаты экспериментального изучения комбинированного действия стирола и диоктилфталата. Здоровье и окружающая среда. 2022; (32): 146–53. https://elibrary.ru/uqefvr

21. Минигалиева И.А., Кацнельсон Б.А., Гурвич В.Б., Привалова Л.И., Панов В.Г., Вараксин А.Н. и др. О соотношении между общепринятой практикой оценки риска для здоровья при полиметаллических экспозициях и теорией комбинированной токсичности. Токсикологический вестник. 2017; (4): 13–8. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2017-4-13-18 https://elibrary.ru/zdpedt

22. Van Der Ven L.T.M., Van Ommeren P., Zwart E.P., Gremmer E.R., Hodemaekers H.M., Heusinkveld H.J., et al. Dose addition in the induction of craniofacial malformations in zebrafish embryos exposed to a complex mixture of food-relevant chemicals with dissimilar modes of action. Environ. Health Perspect. 2022; 130(4): 47003. https://doi.org/10.1289/EHP9888

23. Jeong H., Byeon E., Kim D.H., Maszczyk P., Lee J.S. Heavy metals and metalloid in aquatic invertebrates: A review of single/mixed forms, combination with other pollutants, and environmental factors. Mar. Pollut. Bull. 2023; 191: 114959. https://doi.org/10.1016/j.marpolbul.2023.114959

24. Katsnelson B.A., Panov V.G., Minigaliyeva I.A., Varaksin A.N., Privalova L.I., Slyshkina T.V., et al. Further development of the theory and mathematical description of combined toxicity: An approach to classifying types of action of three-factorial combinations (a case study of manganese-chromium-nickel subchronic intoxication). Toxicology. 2015; 334: 33–44. https://doi.org/10.1016/j.tox.2015.05.005

25. Caporale N., Leemans M., Birgersson L., Germain P.L., Cheroni C., Borbély G., et al. From cohorts to molecules: Adverse impacts of endocrine disrupting mixtures. Science. 2022; 375(6582): eabe8244. https://doi.org/10.1126/science.abe8244

26. Ma Y., Taxvig C., Rodríguez-Carrillo A., Mustieles V., Reiber L., Kiesow A., et al. Human risk associated with exposure to mixtures of antiandrogenic chemicals evaluated using in vitro hazard and human biomonitoring data. Environ. Int. 2023; 173: 107815. https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.107815

27. Luijten M., Vlaanderen J., Kortenkamp A., Antignac J.P., Barouki R., Bil W., et al. Mixture risk assessment and human biomonitoring: Lessons learnt from HBM4EU. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2023; 249: 114135. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2023.114135

28. Gilles L., Govarts E., Rodriguez Martin L., Andersson A.M., Appenzeller B.M.R., Barbone F., et al. Harmonization of human biomonitoring studies in europe: characteristics of the HBM4EU-aligned studies participants. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022; 19(11): 6787. https://doi.org/10.3390/ijerph19116787

29. Price P.S., Dhein E., Hamer M., Han X., Heneweer M., Junghans M., et al. A decision tree for assessing effects from exposures to multiple substances. Environ. Sci. Eur. 2012; 24(1). https://doi.org/10.1186/2190-4715-24-26

30. Kortenkamp A., Scholze M., Ermler S., Priskorn L., Jørgensen N., Andersson A.M., et al. Combined exposures to bisphenols, polychlorinated dioxins, paracetamol, and phthalates as drivers of deteriorating semen quality. Environ. Int. 2022; 165: 107322. https://doi.org/10.1016/j.envint.2022.107322

31. Huber C., Nijssen R., Mol H., Philippe Antignac J., Krauss M., Brack W., et al. A large scale multi-laboratory suspect screening of pesticide metabolites in human biomonitoring: From tentative annotations to verified occurrences. Environ. Int. 2022; 168: 107452. https://doi.org/10.1016/j.envint.2022.107452

32. Ougier E., Ganzleben C., Lecoq P., Bessems J., David M., Schoeters G., et al. Chemical prioritisation strategy in the European Human Biomonitoring Initiative (HBM4EU) – Development and results. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2021; 236: 113778. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2021.113778

33. Рахманин Ю.А., Малышева А.Г. Концепция развития государственной системы химико-аналитического мониторинга окружающей среды. Гигиена и санитария. 2013; 92(6): 4–8. https://elibrary.ru/ruhbtp

34. Hopf N.B., Rousselle C., Poddalgoda D., Lamkarkach F., Bessems J., Schmid K., et al. A harmonized occupational biomonitoring approach. Environ. Int. 2024; 191: 108990. https://doi.org/10.1016/j.envint.2024.108990

35. Gillis N., Plemmons R.J. Sparse nonnegative matrix underapproximation and its application to hyperspectral image analysis. Linear Algebra Appl. 2013; 438(10): 3991–4007. https://doi.org/10.1016/j.laa.2012.04.033

36. Schwedler G., Conrad A., Rucic E., Koch H.M., Leng G., Schulz C., et al. Hexamoll® DINCH and DPHP metabolites in urine of children and adolescents in Germany. Human biomonitoring results of the German Environmental Survey GerES V, 2014-2017. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2020; 229: 113397. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2019.09.004

37. Зайцева Н.В., Землянова М.А., Чащин В.П., Гудков А.Б. Научные принципы применения биомаркеров в медико-экологических исследованиях. Экология человека. 2019; (9): 4–14. https://doi.org/10.33396/1728-0869-2019-9-4-14 https://elibrary.ru/wswnqj

38. Ladeira C. Environmental and occupational exposure to chemical agents and health challenges I – what message can bring to regulatory science? Toxics. 2024; 12(11): 778. https://doi.org/10.3390/toxics12110778

39. Rodríguez-Carrillo A., Rosenmai A.K., Mustieles V., Couderq S., Fini J.B., Vela-Soria F., et al. Assessment of chemical mixtures using biomarkers of combined biological activity: A screening study in human placentas. Reprod. Toxicol. 2021; 100: 143–54. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2021.01.002

40. Шевчук Л.М., Толкачёва Н.А., Пшегрода А.Е., Семёнов И.П. Гигиеническая оценка влияния на здоровье населения загрязнения атмосферного воздуха с учетом комбинированного действия химических веществ в зоне расположения предприятия химической промышленности. Анализ риска здоровью. 2015; (3): 40–6. https://elibrary.ru/ujjkab

41. Ågerstrand M., Beronius A. Weight of evidence evaluation and systematic review in EU chemical risk assessment: Foundation is laid but guidance is needed. Environ. Int. 2016; 92–93: 590–6. https://doi.org/10.1016/j.envint.2015.10.008

42. Babin É., Cano-Sancho G., Vigneau E., Antignac J.P. A review of statistical strategies to integrate biomarkers of chemical exposure with biomarkers of effect applied in omic-scale environmental epidemiology. Environ. Pollut. 2023; 330: 121741. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2023.121741

43. Taguri M., Featherstone J., Cheng J. Causal mediation analysis with multiple causally non-ordered mediators. Stat. Methods. Med. Res. 2018; 27(1): 3–19. https://doi.org/10.1177/0962280215615899

44. Цинкер М.Ю., Кирьянов Д.А., Клейн С.В. Статистическое моделирование для оценки влияния факторов среды обитания на индикаторные показатели здоровья населения Российской Федерации. Здоровье населения и среда обитания. 2013; (11): 10–3. https://elibrary.ru/rpjuwb

45. Hastie T., Tibshirani R., Friedman J. Random forests. In: The Elements of Statistical Learning. New York: Springer; 2009: 587–604.

46. Zare Jeddi M., Hopf N.B., Viegas S., Price A.B., Paini A., van Thriel C., et al. Towards a systematic use of effect biomarkers in population and occupational biomonitoring. Environ. Int. 2021; 146: 106257. https://doi.org/10.1016/j.envint.2020.106257

47. Louro H., Heinälä M., Bessems J., Buekers J., Vermeire T., Woutersen M., et al. Human biomonitoring in health risk assessment in Europe: Current practices and recommendations for the future. Int. J. Hyg. Environ. Health. 2019; 222(5): 727–37. https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2019.05.009

48. Escher B.I., Hackermüller J., Polte T., Scholz S., Aigner A., Altenburger R., et al. From the exposome to mechanistic understanding of chemical-induced adverse effects. Environ. Int. 2017; 99: 97–106. https://doi.org/10.1016/j.envint.2016.11.029

49. Cassee F.R., Muijser H., Duistermaat E., Freijer J.J., Geerse K.B., Marijnissen J.C., et al. Particle size-dependent total mass deposition in lungs determines inhalation toxicity of cadmium chloride aerosols in rats. Application of a multiple path dosimetry model. Arch. Toxicol. 2002; 76(5–6): 277–86. https://doi.org/10.1007/s00204-002-0344-8

50. Aboumerhi K., Güemes A., Liu H., Tenore F., Etienne-Cummings R. Neuromorphic applications in medicine. J. Neural. Eng. 2023; 20(4): 041004. https://doi.org/10.1088/1741-2552/aceca3

51. Pan Yu. Different types of neural networks and applications: evidence from feedforward, convolutional and recurrent neural networks. In: Highlights in Science Engineering and Technology. 2024; 85: 247–55. https://doi.org/10.54097/6rn1wd81

52. Ladeira C. The use of effect biomarkers in chemical mixtures risk assessment – are they still important? Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. 2024; 896: 503768. https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2024.503768

53. Землянова М.А., Зайцева Н.В., Кольдибекова Ю.В., Пескова Е.В., Булатова Н.И., Степанков М.С. Маркеры аэрогенной комбинированной экспозиции металлоксидными соединениями и трансформированного протеомного профиля плазмы крови у детей. Анализ риска здоровью. 2023; (1): 137–46. https://doi.org/10.21668/health.risk/2023.1.13 https://elibrary.ru/lnzluh

54. Землянова М.А., Зайцева Н.В., Кольдибекова Ю.В., Пережогин А.Н., Степанков М.С., Булатова Н.И. Выявление омик-маркеров негативных эффектов, ассоциированных с аэрогенным комбинированным воздействием соединений алюминия и фтора. Анализ риска здоровью. 2022; (1): 123–32. https://doi.org/10.21668/health.risk/2022.1.13 https://elibrary.ru/timblr