Экспериментальная оценка комбинированного действия химических веществ на основе квантификации белков плазмы крови

Введение. Современные методы оценки комбинированного действия химических веществ предполагают математическую обработку данных, не учитывающую изменения на молекулярном уровне.

Цель исследования – оценка комбинированного действия химических веществ с применением квантификации белков плазмы крови биологической модели на примере оксида алюминия, фторида водорода и бенз(а)пирена.

Материалы и методы. Методами химико-аналитического, статистического, протеомного и биоинформационного анализа проведена оценка комбинированного действия химических веществ в эксперименте на крысах линии Wistar.

Результаты. При комбинированном действии оксида алюминия, фторида водорода и бенз(а)пирена происходят нарушения на молекулярном уровне, в том числе активация окислительного стресса, изменения регуляции внутриклеточных процессов, подавление активности цикла и функций клетки. Комбинированное действие изучаемых веществ по критерию изменения экспрессии белков оценено как синергетическое. Это указывает на усиление эффекта при совместном действии оксида алюминия, фторида водорода и бенз(а)пирена относительно их изолированной экспозиции.

Ограничения исследования. Проведённое исследование не позволяет сделать окончательных выводов об особенностях комбинированного действия изучаемых химических веществ, поскольку используемый метод имеет ограничения по количеству идентифицируемых белков.

Заключение. Установленные молекулярные эффекты комбинированного действия изучаемых химических веществ (преимущественно синергетического характера) расширяют теоретические представления о механизмах их токсичности, подходах к раннему выявлению и обоснованию мер профилактики риск-индуцированных нарушений здоровья человека.

Соблюдение этических стандартов. Экспериментальные исследования на биологической модели проведены с соблюдением требований Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных или в иных научных целях (ETS № 123). Исследования одобрены Комитетом по биомедицинской этике ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН» (протокол заседания № 1 от 4.02.2021 г.).

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование выполнено за счёт средств федерального бюджета.

Поступила: 20.02.2025 / Поступила после доработки: 13.03.2025 / Принята к печати: 26.03.2025 / Опубликована: 27.06.2025

1. Cote I., Andersen M.E., Ankley G.T., Barone S., Birnbaum L.S., Boekelheide K., et al. The next generation of risk assessment multi-year study-highlights of findings, applications to risk assessment, and future directions. Environ. Health Perspect. 2016; 124(11): 1671–82. https://doi.org/10.1289/EHP233 2016

2. Sturla S.J., Boobis A.R., FitzGerald R.E., Hoeng J., Kavlock R.J., Schirmer K., et al. Systems toxicology: from basic research to risk assessment. Chem. Res. Toxicol. 2014; 27(3): 314–29. https://doi.org/10.1021/tx400410s

3. Anderson N.L., Anderson N.G. The human plasma proteome: history, character, and diagnostic prospects. Mol. Cell Proteomics. 2002; 1(11): 845–67. https://doi.org/10.1074/mcp.r200007-mcp200

4. Corzett T.H., Fodor I.K., Choi M.W., Walsworth V.L., Turteltaub K.W., McCutchen-Maloney S.L., et al. Statistical analysis of variation in the human plasma proteome. J. Biomed. Biotechnol. 2010; 2010: 258494. https://doi.org/10.1155/2010/258494

5. Зайцева Н.В., Землянова М.А., Долгих О.В. Геномные, транскриптомные и протеомные технологии как современный инструмент диагностики нарушений здоровья, ассоциированных с воздействием факторов окружающей среды. Гигиена и санитария. 2020; 99(1): 6–12. https://elibrary.ru/pipsea

6. Соседова Л.М., Филиппова Т.М. Роль биомоделирования в системе химической безопасности человека. Экология человека. 2017; (7): 46–52. https://doi.org/10.33396/1728-0869-2017-7-46-52 https://elibrary.ru/yunopd

7. Землянова М.А., Пескова Е.В., Степанков М.С. Протеомное профилирование плазмы крови при хронической экспериментальной экспозиции оксидом алюминия как инструмент прогноза негативных эффектов со стороны критических органов и систем человека. Гигиена и санитария. 2023; 102(10): 1125–31. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2023-102-10-1125-1131 https://elibrary.ru/oyysbv

8. Шекунова Е.В., Ковалева М.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020; 10(1): 19–28. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28 https://elibrary.ru/kvzbbv

9. Зайцева Н.В., Землянова М.А., Кольдибекова Ю.В., Кирьянов Д.А., Чигвинцев В.М. Оценка особенности комбинированного действия ряда химических веществ на основе анализа параметризованных причинно-следственных связей маркёров экспозиции и негативных эффектов и количественной оценки дополнительного риска для здоровья. Гигиена и санитария. 2023; 102(10): 1132–42. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2023-102-10-1132-1142 https://elibrary.ru/qhvjbh

10. Зайцева Н.В., Землянова М.А., Пескова Е.В. Прогноз вероятных негативных эффектов, инициированных трансформацией протеомного профиля плазмы крови человека при комбинированном воздействии химических веществ. Гигиена и санитария. 2024; 103(5): 407–15. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2024-103-5-407-415 https://elibrary.ru/acuahh

11. Luigi C. EEF1G (Eukaryotic translation elongation factor 1 gamma). Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Haematol. 2020; 24(2): 58–68. https://doi.org/10.4267/2042/70656

12. Chen L., Johnson R.C., Milgram S.L. P-CIP1, a novel protein that interacts with the cytosolic domain of peptidylglycine alpha-amidating monooxygenase, is associated with endosomes. J. Biol. Chem. 1998; 273(50): 33524–32. https://doi.org/10.1074/jbc.273.50.33524

13. Cooke A.L., Morris J., Melchior J.T., Street S.E., Jerome W.G., Huang R., et al. A thumbwheel mechanism for APOA1 activation of LCAT activity in HDL. J. Lipid. Res. 2018; 59(7): 1244–55. https://doi.org/10.1194/jlr.M085332

14. Guo Q., Zhang C., Wang Y. Overexpression of apolipoprotein A-I alleviates endoplasmic reticulum stress in hepatocytes. Lipids Health Dis. 2017; 16(1): 105. https://doi.org/10.1186/s12944-017-0497-3

15. Li X., Masliah E., Reixach N., Buxbaum J.N. Neuronal production of transthyretin in human and murine Alzheimer’s disease: is it protective? J. Neurosci. 2011; 31(35): 12483–90. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2417-11.2011

16. Dehaene H., Praz V., Lhôte P., Lopes M., Herr W. THAP11F80L cobalamin disorder-associated mutation reveals normal and pathogenic THAP11 functions in gene expression and cell proliferation. PLoS One. 2020; 15(1): e0224646. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224646

17. Shahidi M. Thrombosis and von Willebrand Factor. Adv. Exp. Med. Biol. 2017; 906: 285–306. https://doi.org/10.1007/5584_2016_122

18. Sun W., Tian B.X., Wang S.H., Liu P.J., Wang Y.C. The function of SEC22B and its role in human diseases. Cytoskeleton (Hoboken). 2020; 77(8): 303–12. https://doi.org/10.1002/cm.21628

19. Antinucci P., Suleyman O., Monfries C., Hindges R. Neural mechanisms generating orientation selectivity in the retina. Curr. Biol. 2016; 26(14): 1802–15. https://doi.org/10.1016/j.cub.2016.05.035

20. Pal P., Jha N.K., Pal D., Jha S.K., Anand U., Gopalakrishnan A.V., et al. Molecular basis of fluoride toxicities: Beyond benefits and implications in human disorders. Genes Dis. 2022; 10(4): 1470–93. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2022.09.004

21. Exley C. Human exposure to aluminium. Environ. Sci. Process Impacts. 2013; 15(10): 1807–16. https://doi.org/10.1039/c3em00374d

22. Ohsaka Y., Nomura Y. Rat white adipocytes activate p85/p110 PI3K and induce PM GLUT4 in response to adrenoceptor agonists or aluminum fluoride. Physiol. Int. 2016; 103(1): 35–48. https://doi.org/10.1556/036.103.2016.1.4

23. Duan J., Chen C., Li H., Ju G., Gao A., Sun Y., et al. Multifaceted protective effects of hesperidin by aromatic hydrocarbon receptor in endothelial cell injury induced by benzo[a]pyrene. Nutrients. 2022; 14(3): 574. https://doi.org/10.3390/nu14030574

24. Madeen E., Siddens L.K., Uesugi S., McQuistan T., Corley R.A., Smith J., et al. Toxicokinetics of benzo[a]pyrene in humans: Extensive metabolism as determined by UPLC-accelerator mass spectrometry following oral micro-dosing. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2019; 364: 97–105. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.12.010

25. Salem M.L., El-Ashmawy N.E., Abd El-Fattah E.E., Khedr E.G. Immunosuppressive role of Benzo[a]pyrene in induction of lung cancer in mice. Chem. Biol. Interact. 2021; 333: 109330. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2020.109330