Экспериментальная оценка коррекции гепатотоксичности тиоацетамида при длительном воздействии

Введение. Тиоацетамид – сероорганическое соединение, широко используемое в промышленности и в качестве модельного токсиканта в экспериментах на лабораторных животных. Несмотря на определённые успехи в поиске методов коррекции токсических изменений в печени с помощью фармакологических агентов, хирургического вмешательства или воздействия физических факторов, эффективность лечения фиброза и цирроза печени в настоящее время невелика.

Цель исследования – оценить эффективность профилактической коррекции гепатотоксичности тиоацетамида при длительном воздействии.

Материалы и методы. Исследования проводили в течение 100 дней на 56 аутбредных конвенциональных крысах-самцах. Тиоацетамид вводили внутрибрюшинно два раза в неделю в дозе 50 мг/кг м. т. Носителем и контрольным веществом служил физраствор. Коррекцию проводили за 1 ч до токсиканта адеметионином и комплексным соединением 5-гидрокси-6-метилурацила с ацетилцистеином. На сроках 50 и 100 дней изучены биохимические, генетические и морфологические показатели. Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения SPSS Statistics 21.0 (IBM, США).

Результаты. При воздействии тиоацетамида активность изучаемых ферментов увеличилась. Результаты гистоморфологических исследований на двух временных точках эксперимента показывают, что влияние тиоацетамида на печень крыс проявлялось в виде смешанного (постнекротического и атрофического) цирроза. Установлена тенденция к увеличению экспрессии гена Casp7. Профилактическое введение корректирующих препаратов оказало заметное действие на активность фермента гамма-глутамилтрансферазы. Более эффективным на сроке 50 дней оказался адеметионин, на сроке 100 дней – препарат МГ-10. При профилактическом введении препарата МГ-10 разрастания фиброзной ткани в печени и инфильтрация её лейкоцитами визуализировались в меньшей степени.

Ограничения исследования заключаются в том, что при длительном воздействии тиоацетамида гепатопротекторная эффективность препаратов оценивалась только по двум генам апоптоза. Для более полной оценки эффективности коррекции необходимо полученные результаты сопоставить и с другими показателями токсического действия ТАА.

Заключение. Тиоацетамид при длительном введении в дозе 50 мг/кг м. т. вызывает значительное гепатотоксическое действие, проявляющееся в патологических изменении биохимических, морфологических и генетических показателей. Профилактическое введение комплексного соединения оксиметилурацила с ацетилцистеином оказывает более выраженное гепатопротекторое действие.

Соблюдение этических стандартов. Исследование одобрено биоэтической комиссией ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека» (протокол заседания от 08.02.2024 г. № 01–02), проведено в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS N 123), директивой Европейского парламента и Совета Европейского союза 2010/63/EC от 22.09.2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей.

Участие авторов:
Репина Э.Ф. – концепция и дизайн исследования, статистический анализ, написание текста;
Гимадиева А.Р. – синтез комплексного соединения оксиметилурацила с ацетилцистеином;
Каримов Д.О., Рябова Ю.В. – концепция и дизайн исследования, редактирование;
Кулагин Е.А., Смолянкин Д.А., Гизатуллина А.А., Якупова Т.Г., Каримов Д.Д. – сбор и обработка данных.
Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех её частей.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Работа проведена в рамках выполнения государственного задания по отраслевой научно-исследовательской программе Роспотребнадзора «Научное обоснование национальной системы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия, управления рисками здоровью и повышения качества жизни населения России» на 2021–2025 гг. п. 6.1.8, № гос. регистрации 121062100058-8.

Поступила: 29.01.2025 / Принята к печати: 26.03.2025 / Опубликована: 31.07.2025

1. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 2723949, Thioacetamide. 2024. Available at: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thioacetamide

2. Shea S.M. Experimental toxic cirrhosis in the rat. Kinetics of hepatocyte proliferation during intermittent carbon tetrachloride intoxication. Exp. Mol. Pathol. 1966; 5(3): 311–28. https://doi.org/10.1016/0014-4800(66)90037-2

3. Constantinou M.A., Theocharis S.E., Mikros E. Application of metabonomics on an experimental model of fibrosis and cirrhosis induced by thioacetamide in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007; 218(1): 11–9. https://doi.org/10.1016/j.taap.2006.10.007

4. Li X., Benjamin I.S., Alexander B. Reproducible production of thioacetamide-induced macronodular cirrhosis in the rat with no mortality. J. Hepatol. 2002; 36(4): 488–93. https://doi.org/10.1016/s0168-8278(02)00011-9

5. Wallace M.C., Hamesch K., Lunova M., Kim Y., Weiskirchen R., Strnad P., et al. Standard operating procedures in experimental liver research: thio-acetamide model in mice and rats. Lab. Anim. 2015; 49(1): 21–9. https://doi.org/10.1177/0023677215573040

6. Лебедева Е.И., Щастный А.Т., Бабенко А.С., Зиновкин Д.А., Надыров Э.А. Корреляционные взаимосвязи между уровнем микроРНК и мРНК, вовлекаемых в патологический ангиогенез в условиях экспериментального цирроза печени. Проблемы здоровья и экологии. 2024; 21(2): 87–96. https://doi.org/10.51523/2708-6011.2024-21-2-11 https://elibrary.ru/khlngw

7. Ali S., Ansari K.A., Jafry M.A., Kabeer H., Diwakar G. Nardostachys jatamansi protects against liver damage induced by thioacetamide in rats. J. Ethnopharmacol. 2000; 71(3): 359–63. https://doi.org/10.1016/s0378-8741(99)00153-1

8. Кондратович И.А., Андреев В.П., Кравчук Р.И., Гуляй И.Э., Шалесная С.Я., Цыркунов В.М. Влияние ретинола на развитие тиоацетамид-индуцированного фиброза у крыс. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2021; 20(6): 23–34. https://doi.org/10.22263/2312-4156.2021.6.23 https://elibrary.ru/mbodgu

9. Дергачева Д.И., Кляйн О.И., Мариничев А.А., Гесслер Н.Н., Богданова Е.С., Смирнова М.С. и др. Гепатопротекторное действие полифенолов при экспериментальной токсической патологии печени, вызванной тиоацетамидом. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2019; (6): 76–82. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2019.075

10. Schuppan D. Liver fibrosis: Common mechanisms and antifibrotic therapies. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2015; 39(Suppl. 1): S51–9. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2015.05.005

11. Могилевец Э.В., Гарелик П.В., Батвинков Н.И. Методы стимуляции регенерации при циррозе печени. Новости хирургии. 2013; 21(3): 103–9. https://elibrary.ru/qbnclv

12. Yanguas S.C., Cogliati B., Willebrords J., Maes M., Colle I., van den Bossche B., et al. Experimental models of liver fibrosis. Arch. Toxicol. 2016; 90(5): 1025–48. https://doi.org/10.1007/s00204-015-1543-4

13. Ravichandra A., Schwabe R.F. Mouse models of liver fibrosis. Methods Mol. Biol. 2021; 2299: 339–56. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1382-5_23

14. Новогродская Я.И., Островская О.Б., Кравчук Р.И., Дорошенко Е.М., Гуляй И.Э., Алещик А.Ю. и др. Способ моделирования экспериментального тиоацетамидного поражения печени у крыс. Гепатология и гастроэнтерология. 2020; 4(1): 90–5. https://doi.org/10.25298/2616-5546-2020-4-1-90-95 https://elibrary.ru/zwhcjq

15. Репина Э.Ф., Бакиров А.Б., Гимадиева А.Р., Каримов Д.О., Кудояров Э.Р., Тимашева Г.В. и др. Оценка антигипоксических свойств комплексного соединения оксиметилурацила с ацетилцистеином на модели гистотоксической гипоксии. Гигиена и санитария. 2022; 101(9): 1098–102. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2022-101-9-1098-1102 https://elibrary.ru/zkhvyc

16. Скуратов А.Г., Лызиков А.Н., Воропаев Е.В., Ачинович С.Л., Осипов Б.Б. Экспериментальное моделирование токсического повреждения печени. Проблемы здоровья и экологии. 2011; (4): 27–33. https://elibrary.ru/umbqnh

17. Осипов Б.Б., Лызиков А.Н., Скуратов А.Г., Призенцов А.А. Токсико-алиментарная модель цирроза печени у крыс. Проблемы здоровья и экологии. 2018; (1): 62–6. https://elibrary.ru/yuzgbo

18. Shirin H., Sharvit E., Aeed H., Gavish D., Bruck R. Atorvastatin and rosuvastatin do not prevent thioacetamide induced liver cirrhosis in rats. World J. Gastroenterol. 2013; 19(2): 241–8. https://doi.org/10.3748/wjg.v19.i2.241

19. Bhakuni G.S., Bedi O., Bariwal J., Deshmukh R., Kumar P. Animal models of hepatotoxicity. Inflamm. Res. 2016; 65(1): 13–24. https://doi.org/10.1007/s00011-015-0883-0

20. Камышников В.С. Клинико-лабораторная диагностика заболеваний печени. М.: МЕДпресс-информ, 2013.

21. Ипатова М.Г., Мухина Ю.Г. Шумилов П.В. Интерпретация биохимического анализа крови при патологии печени. Синдром цитолиза. Часть 1. Практика педиатра. 2017; (3): 20–30. https://elibrary.ru/zeosyj

22. Злобовская О.А., Ширманова М.В., Ковалева Т.Ф., Саркисян К.С., Загайнова Е.В., Лукьянов К.А. Сенсоры активности каспаз. Биоорганическая химия. 2019; 45(1): 17–26. https://doi.org/10.1134/S013234231806012X https://elibrary.ru/yzogqp

23. Рябова Ю.В., Каримов Д.О., Репина Э.Ф., Хуснутдинова Н.Ю., Смолянкин Д.А., Якупова Т.Г. и др. Биохимические и молекулярно-генетические изменения в печени крыс через 24 часа после индукции острого токсического гепатита тетрахлорметаном. Медицина труда и экология человека. 2024; (3): 147–62. https://doi.org/10.24412/2411-3794-2024-10309 https://elibrary.ru/mehmnx

24. Kondylis V., Pasparakis M. RIP Kinases in liver cell death, inflammation and cancer. Trends Mol. Med. 2019; 25(1): 47–63. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2018.10.007