Гигиеническое нормирование месалазина как производного салициловой кислоты

Введение. Гигиеническое нормирование содержания вредных веществ в воздухе на основе экспериментального изучения их токсичности направлено на разработку и создание безопасных условий труда.

Материал и методы. Изучены токсические свойства производного салициловой кислоты — месалазина — в опытах на беспородных и линейных мышах, крысах, морских свинках и кроликах, содержащихся в стандартных условиях вивария и прошедших карантин. В опытах моделировали различные режимы (однократный, повторный, хронический) и способы воздействия (внутрижелудочный, ингаляционный, эпикутанный).

Определены величина средней смертельной дозы (ЛД₅₀) месалазина, порог однократного острого действия (Lim_ac); установлено раздражающее действие на кожу и слизистые, кумулятивная и аллергенная активность. При подостром и хроническом поступлении в организм по результатам биохимических и гематологических исследований определены основные органы-мишени.

Результаты. Установлено, что месалазин по величине среднесмертельных доз относится к веществам III класса опасности (умеренно опасные). Существенных различий в видовой и половой чувствительности животных к месалазину не выявлено: коэффициент видовых различий составил 2,84, коэффициент половой чувствительности — 1,2, что составляет менее трёх единиц. По степени специфического поражения крови месалазин относится к V классу (отсутствие эффекта избирательного влияния препарата на нарушение баланса различных форм гемоглобина). Месалазин обладает слабой способностью к кумуляции, не оказывает раздражающего действия на глаза и кожные покровы. Кожно-резорбтивный и сенсибилизирующий эффекты не выявлены. Lim_ас в условиях динамического ингаляционного воздействия установлен на уровне 30,4 мг/м³.

Заключение. Рекомендована предельно допустимая концентрация (ПДК) месалазина в воздухе рабочей зоны, равная 0,5 мг/м3 (II класс опасности). Соблюдение указанного норматива обеспечит безопасность для здоровья и позволит исключить риск развития профессиональных заболеваний.

1. Измеров Н.Ф., Каспаров А.А. Медицина труда. М.: Медицина; 2002.

2. Горохова Л.Г., Уланова Е.В., Шавцова Г.М., Ердеева С.В., Блажина О.Н. Состояние здоровья работающих в химико-фармацевтической отрасли. Медицина труда и промышленная экология. 2018; (6): 38-42.

3. Рахманин Ю.А. Актуальные проблемы экологии человека и гигиены окружающей среды и пути их решения. Гигиена и санитария. 2012; (5): 4-8.

4. Голухова Е.З., Рябинина М.Н. Современные аспекты антиагрегантной терапии. Креативная кардиология. 2013; (1): 45-58.

5. Златкина А.Р. Современная терапевтическая тактика воспалительных заболеваний кишечника. Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004; (1): 28-31.

6. Степанов Ю.М., Стойкевич М.В., Сорочан Е.В. Применение препаратов 5-аминосалициловой кислоты в лечении воспалительных заболеваний кишечника. Гастроэнтерология. 2016; 61 (3): 80-87.

7. Ситкин С.И., Жигалова Т.Н., Коновалова Н.О., Ткаченко Е.И. Комбинированная терапия месалазином и выбор лечебного подхода при воспалительных заболеваниях кишечника. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2010; (5): 34-40.

8. Bokemeyer B., Hommes D., Gill I., Broberg P., Dignass A. Mesalazine in left-sided ulcerative colitis: efficacy analyses from the PODIUM trial on maintenance of remission and mucosal healing. J. Crohns. Colitis. 2012; 6 (4): 476-82.

9. Шапина М.В., Халиф И.Л. Применение препаратов 5-аминосалициловой кислоты для лечения язвенного колита в различных режимах дозирования. Медицинский совет. 2017; (15): 44-50.

10. Williams C., Panaccione R., Ghosh S., Rioux K. Optimizing clinical use of mesalazine (5-aminosalicylic acid) in inflammatory bowel disease. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2011; 4 (4): 237-248.

11. Hauso O., Martinsen T.C., Waldum H. 5-Aminosalicylic acid, a specific drug for ulcerative colits. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2015; 50 (8): 933-941.

12. Семина И.И., Кабанова Т.В., Порфирьева Н.Н., Сафина З.З., Ситенков А.Ю., Елизарова А.С., Мустафин Р.И. Изучение противовоспалительной активности микрочастиц полимер-лекарственного комплекса с месалазином на модели экспериментального колита у крыс. Современные проблемы науки и образования. 2016; (6): 244.

13. Nielsen O.H., Bukhave K., Elmgreen J. Inhibition of 5-lipoxygenase pathway of arachidonic acid metabolism in human neutrophils by sulfasalazine and 5-aminosalicylic acid. Digestive Diseases and Sciences. 1987; 32: 577-82.

14. Klotz U. The pharmacological profile and clinical use of mesalazine (5-aminosalicylic acid). Arzneimittel-Forschung. 2012; 62 (2): 53-58

15. Gordon G.L., Zakko S., Murthy U., Sedghi S., Pruitt R., Barrett A.C. et al. Once-daily Mesalamine formulation for maintenance of remission in ulcerative colitis: A randomized, placebo-controlled clinical trial. J. Clin. Gastroenterol. 2016; 50 (4): 318-25. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000000414

16. Ситенков А.Ю., Сафина З.З., Елизарова А.С., Порфирьева Н.Н., Кабанова Т.В., Семина И.И., Мустафин Р.И. Изучение противовоспалительной активности микрочастиц полимер-лекарственного комплекса с месалазином на модели экспериментального колита у крыс. Современные проблемы науки и образования. 2016; (6): 244-6.

17. Ordás I., Eckmann L., Talamini M. et al. Ulcerative colitis. Lancet. 2012; 380:1606.

18. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна; 2012.

19. Gathuru I., Dolan D., Buchanich J., Marsh G.M. Health Hazards in the Pharmaceutical Industry: A Review of the Literature. Pharmaceutical Regulatory Affairs. 2015; 4(3); 1-15, https://doi.org/10.4172/2167-7689.1000145

20. Горохова Л.Г., Мартынова Н.А., Кизиченко Н.В., Логунова Т.Д. Гигиенические аспекты состояния здоровья работающих в химико-фармацевтическом производстве. Медицина в Кузбассе. 2017; (3): 11-16.

21. Lim R.K., Rink K.G., Glass H.G., Soaje-Echague E.A. Method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch. Intern. Pharm. 1961; 130: 336-52.

22. Горохова Л.Г., Соседова Л.М., Мартынова Н.А. Доклиническое исследование как основа гигиенического нормирования производных бензофурана. Медицина труда и промышленная экология. 2011; (7): 30-3.

23. Горохова Л.Г., Мартынова Н.А., Колова Е.П. К вопросу о гигиеническом нормировании лекарственных препаратов бензодиазепинового ряда. Медицина труда и промышленная экология. 2016; (5): 32-35.

24. Медик В.А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б. Статистика в медицине и биологии. М.: Медицина; 2000.

25. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера; 2002.

26. Мартынова Н.А., Горохова Л.Г. Оценка токсичности 3-бромамнобензола сульфата как основа прогнозирования профессионального риска здоровью. Токсикологический вестник. 2014; (5): 21-25.

27. Артюхов В.Г., Калаева Е.А., Путинцева О.В., Полюбезьева А.И. Модификация структурно-функциональных свойств гемоглобина человека, индуцированная нитроглицерином, в условиях различного кислородного режима. Биомедицинская химия. 2016; (3): 251-8.

28. Василенко Н.М. Воздействие ароматическими нитросоединений на человека и животных. Гигиена и санитария. 1972; (45): 31-5.

29. Забродский П.Ф. Иммунотоксикология фосфорорганических соединений. Саратов: Саратовский источник; 2016.

30. Мартынова Н.А., Горохова Л.Г. Экспериментальное обоснование ориентировочного безопасного уровня воздействия 5-фенилазосалициловой кислоты в воздухе рабочей зоны. В кн.: Профессиональные и экологические риски в медицине труда и экологии человека. Пути решения проблемы от теории к практике: Материалы XLVIII научно-практической конференции «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинара «Актуальные вопросы современной профпатологии». Кемерово: Примула; 2013: 50-2.