Соотношение процессов клеточной пролиферации и апоптоза в коже при воздействии солей тяжелых металлов и хелаторов эссенциальных металлов

В модельном эксперименте на мышах линии C57BL/6 установлены особенности влияния тяжелых металлов и хелаторов эссенциальных металлов на пролиферацию и апоптоз эпителиальных клеток кожи (кератиноцитов). В рамках исследования 40 экспериментальных животных были распределены в семь опытных и контрольную группу по пять особей в каждой. Пролиферативную и апоптотическую активность кератиноцитов определяли иммуногистохимическим методом и оценивали путем расчета индекса пролиферации и индекса апоптоза в клетках покровного эпителия и эпителиальных клетках волосяных фолликулов в стадию, соответствовавшую позднему анагену. Введение животным сульфата цинка, бихромата натрия и хелатора цинка (N,N,N`,N`-тетракис(2-пиридилметил)-этилендиамин — ТПЭН) приводило к статистически значимому увеличению пролиферативной активности кератиноцитов. Снижение индекса пролиферации выявлено у животных, получавших ацетат свинца и хелатор меди (тетратиомолибдат аммония — ТТМ). Введение сульфата никеля и хелатора железа (дефероксамина) не повлияло на пролиферативную активность кератиноцитов. Индукция апоптоза эпителиальных клеток отмечена при поступлении в организм животных сульфата никеля, бихромата натрия, ацетата свинца, хелатора меди (ТТМ) и хелатора цинка (ТПЭН). У мышей, получавших сульфат цинка и дефероксамин, апоптотическая активность кератиноцитов не изменилась. Применение кластерного анализа позволило классифицировать вводившиеся экспериментальным животным вещества с учетом их одновременного влияния на исследуемые клеточные процессы. Показано, что ацетат свинца, хелатор железа (дефероксамин) и хелатор меди (тетратиомолибдат аммония) снижают пролиферативную активность кератиноцитов и незначительно влияют на апоптоз эпителиальных клеток кожи. Сульфат цинка, сульфат никеля, бихромат натрия и хелатор цинка (ТПЭН) активируют клеточную пролиферацию и индуцируют апоптоз кератиноцитов.

1. Клишов А.А. Гистогенез и регенерация тканей. Ленинград: Медицина; 1984.

2. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998; (2): 38-48.

3. Peled T., Landau E., Prus E., Treves A.J., Nagler A., Fibach E. Cellular copper content modulates differentiation and self-renewal in cultures of cord blood-derived CD34+ cells. Br. J. Haematol. 2002; 116(3): 655-61.

4. García-Rodríguez Mdel C., Carvente-Juárez M.M., Altamirano-Lozano M.A. Antigenotoxic and apoptotic activity of green tea polyphenol extracts on hexavalent chromium-induced DNA damage in peripheral blood of CD-1 mice: analysis with differential acridine orange/ethidium bromide staining. Oxid. Med. Cell Longev. 2013; 2013: 486419.

5. Su L., Deng Y., Zhang Y., Li C., Zhang R., Sun Y., et al. Protective effects of grape seed procyanidin extract against nickel sulfate-induced apoptosis and oxidative stress in rat testes. Toxicol. Mech. Methods. 2011; 21(6): 487-94.

6. Tang K., Guo H., Deng J., Cui H., Peng X., Fang J., et al. Inhibitive effects of nickel chloride (NiCl2) on thymocytes. Biol. Trace Elem. Res. 2015; 164(2): 242-2.

7. Quan F.S., Yu X.F., Gao Y., Ren W.Z. Protective effects of folic acid against central nervous system neurotoxicity induced by lead exposure in rat pups. Genet. Mol. Res. 2015; 14(4): 12466-71.

8. Müller-Röver S., Handjiski B., van der Veen C., Eichmüller S., Foitzik K., McKay I.A., et al. A comprehensive guide for the accurate classification of murine hair follicles in distinct hair cycle stages. J. Invest. Dermatol. 2001; 117(1): 3-15.

9. Paus R., Handjiski B., Eichmüller S., Czarnetzki B.M. Chemotherapy-induced alopecia in mice. Induction by cyclophosphamide, inhibition by cyclosporine A, and modulation by dexamethasone. Am. J. Pathol. 1994; 144(4): 719-34.

10. Zhang Y., Zhang Y., Xie Y., Gao Y., Ma J., Yuan J., et al. Multitargeted inhibition of hepatic fibrosis in chronic iron-overloaded mice by Salvia miltiorrhiza. J. Ethnopharmacol. 2013; 148(2): 671-81.

11. Wei H., Frei B., Beckman J.S., Zhang W.J. Copper chelation by tetrathiomolybdate inhibits lipopolysaccharide-induced inflammatory responses in vivo. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011; 301(3): H712-20.

12. Fukuyama S., Matsunaga Y., Zhanghui W., Noda N., Asai Y., Moriwaki A., et al. A zinc chelator TPEN attenuates airway hyperresponsiveness and airway inflammation in mice in vivo. Allergol. Int. 2011; 60(3): 259-66.

13. Бабиченко И.И., Ковязин В.А. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста: Учебное пособие. М.: РУДН; 2008

14. Earnshaw W.C., Martins L.M., Kaufmann S.H. Mammalian caspases: structure, activation, substrates and functions during apoptosis. Annu. Rev. Biochem. 1999; 68: 383-424

15. Яровая Г.А., Нешкова Е.А., Мартынова Е.А., Блохина Т.Б. Роль протеолитических ферментов в контроле различных стадий апоптоза. Лабораторная медицина. 2011; (11): 39-53

16. Glantz S.A. Primer of Biostatistics. 5th edition. New York: McGraw-Hill; 2002

17. Айвазян С.А., Мхитарян С.А. Прикладная статистика. Основы эконометрики: учебник для вузов: в 2 т. Т. 1: Теория вероятностей и прикладная статистика. М.: ЮНИТИ-ДАНА; 2001.

18. Боев В.М., Борщук Е.Л., Екимов А.К., Бегун Д.Н. Руководство по обеспечению решения медико-биологических задач с применением программы Statistica 10.0. Оренбург: ИПК «Южный Урал»; 2014.

19. Kang X., Song Z., McClain C.J., Kang Y.J., Zhou Z. Zinc supplementation enhances hepatic regeneration by preserving hepatocyte nuclear factor-4alpha in mice subjected to long-term ethanol administration. Am. J. Pathol. 2008; 172(4): 916-25.

20. Azman M.S., Wan Saudi W.S., Ilhami M., Mutalib M.S., Rahman M.T. Zinc intake during pregnancy increases the proliferation at ventricular zone of the newborn brain. Nutr. Neurosci. 2009; 12(1): 9-12.

21. Kang M., Zhao L., Ren M., Deng M., Li C. Reduced metallothionein expression induced by Zinc deficiency results in apoptosis in hepatic stellate cell line LX-2. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(11): 20603-9.

22. Shen H., Qin H., Guo J. Cooperation of metallothionein and zinc transporters for regulating zinc homeostasis in human intestinal Caco-2 cells. Nutr. Res. 2008; 28(6): 406-13.

23. Hashemi M., Ghavami S., Eshraghi M., Booy E.P., Los M. Cytotoxic effects of intra and extracellular zinc chelation on human breast cancer cells. Eur. J. Pharmacol. 2007; 557(1): 9-19.

24. Itoh S., Kim H.W., Nakagawa O., Ozumi K., Lessner S.M., Aoki H., et al. Novel role of antioxidant-1 (Atox1) as a copper-dependent transcription factor involved in cell proliferation. J. Biol. Chem. 2008; 283(14): 9157-67.

25. Beaver L.M., Stemmy E.J., Schwartz A.M., Damsker J.M., Constant S.L., Ceryak S.M., et al. Lung inflammation, injury, and proliferative response after repetitive particulate hexavalent chromium exposure. Environ. Health Perspect. 2009; 117(12): 1896-902.

26. Sarkar A., Chattopadhyay S., Kaul R., Pal J.K. Lead exposure and heat shock inhibit cell proliferation in human HeLa and K562 cells by inducing expression and activity of the heme-regulated eIF-2alpha kinase. J. Biochem. Mol. Biol. Biophys. 2002; 6(6): 391-6.

27. Zhang J., Cao H., Zhang Y., Zhang Y., Ma J., Wang J., et al. Nephroprotective effect of calcium channel blockers against toxicity of lead exposure in mice. Toxicol. Lett. 2013; 218(3): 273-80.

28. Rana S.V. Metals and apoptosis: recent developments. J. Trace Elem. Med. Biol. 2008; 22(4): 262-84.

29. Bustos R.I., Jensen E.L., Ruiz L.M., Rivera S., Ruiz S., Simon F., et al. Copper deficiency alters cell bioenergetics and induces mitochondrial fusion through up-regulation of MFN2 and OPA1 in erythropoietic cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013; 437(3): 426-32.

30. Jimenez-Cervantes C., Martinez-Esparza M., Perez C., Daum N., Solano F., Garcia-Borron J.C. Inhibition of melanogenesis in response to oxidative stress: transient downregulation of melanocyte differentiation markers and possible involvement of microphthalmia transcription factor. J. Cell Sci. 2001; 114(12): 2335-44.

31. Osredkar J., Sustar N. Copper and Zinc, Biological Role and Significance of Copper/Zinc Imbalance. J. Clin. Toxicol. 2011; S3.

32. Chai F., Truong-Tran A.Q., Evdokiou A., Young G.P., Zalewski P.D. Intracellular zinc depletion induces caspase activation and p21 Waf1/Cip1 cleavage in human epithelial cell lines. J. Infect. Dis. 2000; 182(1): S85-92.