Гигиенический регламент для совместно действующих вредных факторов и методология его экспериментального обоснования

При совместном действии агентов токсический эффект зависит не только от времени и уровней воздействия каждого из них, но и от того, в каких сочетаниях эти уровни находятся. Основными проблемами при экспериментальном обосновании гигиенических регламентов для данного вида действия являются определение этой зависимости, установление с её помощью безопасных сочетаний уровней воздействия и их описание. В работе предложены методы их решения.

Данную зависимость рекомендуется получать в экономных экспериментах, предлагаемых теорией математического планирования. Она представляется системой регрессионных уравнений, описывающих дозовые зависимости, наблюдаемые в разные моменты после начала воздействия (при снятии показателей). При этом токсический эффект оценивается двумя показателями, отражающими степень отклонения состояния организма подопытных животных от нормы и вероятность этого отклонения.

Эффективные и неэффективные сочетания определяются по данной системе уравнений при подстановке в них величин токсического эффекта, соответствующих его наличию или отсутствию. В свою очередь безопасные с гигиенической точки зрения сочетания определяются системой, описывающей неэффективные сочетания уровней воздействия, включающих обоснованные для каждого агента коэффициенты запаса.

Эта система может быть принята в качестве экспериментально обоснованного гигиенического регламента, который обладает следующими преимуществами. Он определяется по результатам изучения совместного, а не изолированного действия агентов, не требует выполнения каких-либо условий о характере этого действия (изоаддитивности и т. п.), а также учитывает не только степень отклонения состояния организма подопытных животных от нормы, но и вероятность этого отклонения. При этом для получения необходимой информации предлагаются планы экспериментов, в которых число групп подопытных животных лишь на единицу больше количества совместно действующих агентов.

Приводится пример использования предлагаемого подхода.

1. Авалиани С.Л., Безпалько Л.Е., Бобкова Т.Е., Мишина А.Л. Перспективные направления развития методологии анализа риска в России. Гигиена и санитария. 2013; 1: 33-5.

2. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В., Мамонов Р.А., Синицына О.О. Методы оценки комбинированного действия веществ. Гигиена и санитария. 2012; 2: 86-9.

3. Голубев А.А., Люблина Е.И., Толоконцев Н.А., Филов В.А. Количественная токсикология. Л.: Медицина; 1973. 287 c.

4. Кацнельсон Б.А., Новиков С.М. Методические подходы к изучению комбинированного действия промышленных вредных веществ. Гигиена и санитария. 1986; 5: 59-62.

5. Кустов В.В., Тиунов Л.А., Васильев Г.А. Комбинированное действие промышленных ядов. М.: Медицина; 1975. 256 c.

6. Методические рекомендации по планированию и оценке эффекта комбинированного действия химических веществ при многократном воздействии. Киев; 1977.

7. Нагорный П.А. Комбинированное действие химических веществ и методы его гигиенического изучения. М.: Медицина; 1984. 182 c.

8. Синицына О.О., Красовский Г.Н., Жолдакова З.И. Критерии порогового действия химических веществ, загрязняющих различные объекты окружающей среды. Вестник РАМН. 2003; 3: 17-23.

9. Постановка экспериментальных исследований по изучению характера комбинированного действия химических веществ с целью разработки профилактических мероприятий: Методические рекомендации. М.; 1987.

10. Birnbaum L., DeVito M. Use of toxic equivalency factors for risk assessment for dioxins and related. Toxicology. 1995; 105 (2-3): 391-401.

11. Finney D.J. Probit analysis. 3rd ed. London: Cambridge University Press; 1971.

12. Loeve S. Die quantitativen Problem der Pharmakologie. Ergebnisse der Physiologie. 1928; 27: 47-187.

13. Supplementary quidance for conducting health risk assessment of chemical mixtures: Risk Assessment Forum, U.S. Environmental Protection Agency. Washington; 2001.

14. Гигиенические требования к охране поверхностных вод: СанПиН 2.1.5. 980-00. М.; 2000.

15. Предельно допустимые концентрации (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе городских и сельских поселений: ГН 2.1.6.3492-17. М.; 2017.

16. Аверьянов А.Г. К вопросу об оценке воздушной среды при наличии нескольких вредных компонентов. Гигиена и санитария. 1957; 8: 64-7.

17. Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны: ГН 2.2.5.1313-03. М.; 2003.

18. Корбакова А.И., Иванов Н.Г., Кремнева С.Н. Предельно допустимые концентрации смесей веществ. В кн.: Принципы предельно допустимых концентраций. Под ред. А.А. Летавет, И.В. Саноцкого. М.: Медицина; 1970: 20-129.

19. Кустов В.В., Тиунов Л.А. К оценке воздушной среды, содержащей несколько вредных примесей. Гигиена и санитария. 1960; 7: 92-3.

20. Саноцкий И.В. Современное состояние вопроса о комбинированном действии газов, паров и аэрозолей. В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. Под ред. А.А. Летавет, И.В. Саноцкого. М.: Медицина; 1969: 6-13.

21. Книжников В.А., Душутин К.К. Проблемы гигиенической регламентации эффектов комбинированного и сочетанного действия. В кн.: Методологические аспекты гигиенического исследования сочетанных и комбинированных воздействий. Под ред. Л.А. Булдакова, В.А. Книжникова. М.; 1986: 12-9.

22. Feron V.J., Groten J.P., Jonker D., Cassee F.R., Van Bladeren P.J. Toxicology of chemical mixtures: challenges for today and the future. Toxicology. 1995; 105 (2-3): 415-27

23. Катульский Ю.Н. Интегральная оценка состояния организма животных в токсикологических экспериментах. Гигиена и санитария. 1986; 9: 47-9.

24. Катульский Ю.Н. Методические основы экспериментального изучения совместного действия ксенобиотиков. Гигиена и санитария. 1990; 4: 71-5.

25. Катульский Ю.Н. Об унификации показателей возможности заболевания в методологии оценки риска и определение вероятности неканцерогенных эффектов в токсиколого-гигиенических, клинико-эпидемиологических исследованиях и по данным об обращаемости за медицинской помощью. Гигиена и санитария. 2016; 10: 998-1002.

26. Катульский Ю.Н. Оценка риска заболевания при действии системных токсикантов. Гигиена и санитария. 2001; 6: 66-8.

27. Катульский Ю.Н. Планирование эксперимента по изучению дозовременной зависимости эффекта совместного действия вредных факторов. Гигиена и санитария. 2006; 4: 81-3.

28. Катульский Ю.Н. Определение неэффективных уровней совместно действующих вредных факторов в токсиколого-гигиеническом эксперименте. В кн.: Материалы международного форума Научного совета РФ по экологии человека и гигиене окружающей среды. М.: 2016; Т. 1: 289-92.

29. Горский В.Г., Адлер Ю.П., Бродский В.З., Кузнецов В.С. Линейные планы с целочисленными уровнями. Заводская лаборатория. 1973; 5: 579-83.

30. Катульский Ю.Н. О зависимости «доза-эффект» в связи с изучением совместного действия химических канцерогенов. Вопросы онкологии. 1988; 3: 322-30.

31. Катульский Ю.Н. Оценка эффективности воздействия вредных агентов. Гигиена и санитария. 2006; 6: 67-9.