Связь полиморфизма гена HIF-1А (rs11549465) с врождёнными пороками и задержкой внутриутробного развития плода

Введение. Врождённые пороки развития давно получили статус маркера экологического неблагополучия. У 6% новорождённых в мире диагностируются врождённые пороки развития различной этиологии, у 30 миллионов наблюдается задержка внутриутробного развития, зачастую связанная с гипоксией, при этом число данных патологий достоверно выше в экологически неблагоприятных регионах. Степень устойчивости к гипоксии определяется фактором транскрипции, индуцируемым гипоксическими состояниями, — HIF. Выявлен полиморфизм гена HIF, определяющий различия в активности транскрипционного фактора, кодируемого этим геном, а следовательно, различия в уровне устойчивости к гипоксии. В последнее время HIF обнаруживается и в ответ на активацию свободнорадикальных процессов.

Материалы и методы. Обследованы 55 женщин, проживающих на территории юга Кузбасса, большинство из них — в г. Новокузнецке. В группу контроля вошли 18 женщин, выносивших здорового ребёнка; группу исследования составили 11 женщин, родивших детей с задержкой внутриутробного развития, и 26 женщин, родивших детей с врождёнными пороками развития. Геномную ДНК выделяли с помощью метода фенол-хлороформной экстракции из лейкоцитов периферической крови. Типирование генов проводили методом real-time.

Результаты. В исследуемых группах у женщин, родивших детей с врождёнными пороками развития, достоверных различий встречаемости полиморфизмов мутантного и дикого типов не обнаружено. В группе женщин, родивших детей с задержкой внутриутробного развития, показана достоверная связь полиморфизма С/Т у матери с задержкой внутриутробного развития плода (χ² = 4,54; ОR = 9,71), в то время как предковая форма С/С связана с резистентностью к данной патологии.

Ограничения исследования. Поскольку выявление ассоциации полиморфизма гена HIF-1А (rs11549465) с задержкой внутриутробного развития плода носило пилотный характер, целесообразно увеличение выборки.

Заключение. Полученные результаты могут свидетельствовать о ведущей роли субъединицы HIF-α в адаптации организма к гипоксии и второстепенном значении данного белка в регуляции про- и антиоксидантного баланса.

Соблюдение этических стандартов. Обследование пациентов соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета Научно-исследовательского института комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утверждёнными приказом Минздрава России № 266 от 19.06.2003 г. Каждый участник исследования дал информированное добровольное письменное согласие на участие в исследовании и публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Гигиена и санитария».

Участие авторов:
Гуляева О.Н. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка, редактирование;
Казицкая А.С. — сбор и обработка материала;
Жукова А.Г. — редактирование;
Загородникова О.А. — сбор и обработка материала;
Алексеева М.В. — сбор и обработка материала;
Ренге Л.В. — концепция и дизайн исследования.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила: 17.03.2022 / Принята к печати: 08.06.2022 / Опубликована: 31.07.2022

1. Sharma D., Shastri S., Farahbakhsh N., Sharma P.Intrauterine growth restriction - part 1. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2016; 29(24): 3977-87. https://doi.org/10.3109/14767058.2016.1152249

2. Nardozza L.M.M., Caetano A.C.R., Zamarian A.C.P., Mazzola J.B., Silva C.P., Marçal V.M.G., et al. Fetal growth restriction: current knowledge. Arch. Gynecol. Obstet. 2017; 295(5): 1061-77. https://doi.org/10.1007/s00404-017-4341-9

3. Priante E., Verlato G., Giordano G., Stocchero M., Visentin S., Mardegan V., et al.Intrauterine Growth Restriction: New Insight from the Metabolomic Approach. Metabolites. 2019; 9(11): 267. https://doi.org/10.3390/metabo9110267

4. Tang L., He G., Liu X., Xu W. Progress in the understanding of the etiology and predictability of fetal growth restriction. Reproduction. 2017; 153(6): 227-40. https://doi.org/10.1530/REP-16-0287

5. Lafalla O., Esteban L.M., Lou A.C., Cornudella R., Domínguez M., Sanz G., et al. Clinical utility of thrombophilia, anticoagulant treatment, and maternal variables as predictors of placenta-mediated pregnancy complications: an extensive analysis. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2021; 34(4): 588-98. https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1611764

6. Silver R.M., Zhao Y., Spong C.Y., Sibai B., Wendel G. Jr., Wenstrom K. Prothrombin Gene G20210A Mutation and Obstetric Complications. Obstet. Gynecol. 2010; 115(1): 14-20. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181c88918

7. Ганичкина М.Б., Мантрова Д.А., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Хачатурян А.А., Зиганшина М.М. Ведение беременности при задержке роста плода. Акушерство и гинекология. 2017; (10): 5-11. https://doi.org/10.18565/aig.2017.10.5-11

8. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Тимохина Е.В., Карданова М.А. Критическое состояние плода: диагностические критерии, акушерская тактика, перинатальные исходы. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019.

9. Передвигина А.В. Частота, структура и факторы риска формирования врожденных пороков развития плода и новорожденного в Удмуртской республике. Пермь; 2009.

10. Towbin J.A., Casey B., Belmont J. The molecular basis of vascular disorders. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64(3): 678-84. https://doi.org/10.1086/302303

11. Woolf A.S., Winyard P.J.D. Molecular mechanisms of human embryogenesis: developmental pathogenesis of renal tract malformations. Pediatr. Dev. Pathol. 2002; 5(2): 108-29. https://doi.org/10.1007/s10024001-0141-z

12. Дурнев А.Д. Профилактика индуцированного мутагенеза. Медицинская генетика. 2005; 4(4): 56.

13. Гуляева О.Н., Жукова А.Г., Казицкая А.С., Лузина Ф.А., Алексеева М.В., Ренге Л.В. и др. Степень антропогенной нагрузки, полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков и врождённые пороки развития плода как звенья одной цепи. Гигиена и санитария. 2021; 100(7): 658-62. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-7-658-662

14. Гуляева О.Н., Казицкая А.С., Алексеева М.В., Ренге Л.В., Жукова А.Г. К вопросу о взаимосвязи частоты врождённых пороков развития плода у женщин промышленного региона с полиморфизмом генов системы биотрансформации. Гигиена и санитария. 2018; 97(7): 585-90. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-7-585-590

15. Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Глушков А.Н. Генетические особенности метаболизма ксенобиотиков и предрасположенность к патологии беременности. Часть I. Медицина в Кузбассе. 2016; 15(2): 8-16.

16. Гуляева О.Н., Казицкая А.С., Загородникова О.А., Ренге Л.В., Жукова А.Г. Полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков и задержка внутриутробного развития плода у работниц промышленных предприятий. Медицина труда и промышленная экология. 2021; 61(6): 415-20. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2021-61-6-415-420

17. Богомолова Т.Ю., Калугина З.И., Смирнова Н.Е., Соболева С.В., Фадеева О.П., Черкашина Т.Ю. и др. Перспективы и риски развития человеческого потенциала в Сибири. Новосибирск; 2014.

18. Сазонтова Т.Г., Анчишкина Н.А., Жукова А.Г., Бедарева И.В., Пилаева Е.А., Кривенцова Н.А. Роль активных форм кислорода и редокс-сигнализации при адаптации к изменению уровня кислорода. Фiзiологiчний журнал. 2008; (2): 18-32.

19. Pugh C.W., Ratcliffe P.J. New horizons in hypoxia signaling pathways. Exp. Cell Res. 2017; 356(2): 116-21. https:/doi.org/10.1016/j.yexcr.2017.03.008

20. Алехина Д.А., Жукова А.Г., Сазонтова Т.Г. Влияние малых доз неорганических соединений фтора на уровень свободнорадикального окисления и внутриклеточных защитных систем в сердце, лёгких и печени. Технологии живых систем. 2016; 13(6): 49-56

21. Zhukova A.G., Sazontova T.G. Hypoxia inducible factor-1α: function and biological role. Hypoxia Med. J. 2005; 13 (3-4): 34-41.

22. Zakharenkov V.V., Mikhailova N.N., Zhdanova N.N., Gorokhova L.G., Zhukova A.G. Experimental study of the mechanisms of intracellular defense in cardiomyocytes associated with stages of anthracosilicosis development. Bull. Exp. Biol. Med. 2015; 159(4): 431-4. https://doi.org/10.1007/s10517-015-2983-9

23. Ban J.J., Ruthenborg R.J., Cho K.W., Kim J.W. Regulation of obesity and insulin resistance by hypoxia-inducible factors. Hypoxia (Auckl.). 2014; 2: 171-83. https://doi.org/10.2147/HP.S68771

24. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Гипоксией индуцированный фактор (HIF-1α) как мишень фармакологического воздействия. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2013; 11(2): 8-16

25. Formenti F., Constantin-Teodosiu D., Emmanuel Y., Cheeseman J., Dorrington K.L., Edwards L.M., et al. Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(28): 12722-7. https://doi.org/10.1073/pnas.1002339107

26. Liu B., Liu Q., Song Y., Li X., Wang Y., Wan S., et al. Polymorphisms of HIF1A gene are associated with prognosis of early stage non-small-cell lung cancer patients after surgery. Med. Oncol. 2014; 31(4): 877. https://doi.org/10.1007/s12032-014-0877-8

27. Guo X., Li D., Chen Y., An J., Wang K., Xu Zh., et al. SNP rs2057482 in HIF1A gene predicts clinical outcome of aggressive hepatocellular carcinoma patients after surgery. Sci. Rep. 2015; 5(1): 11846. https://doi.org/10.1038/srep11846

28. Gladek I., Ferdin J., Horvat S., Calin G.A., Kunej T. HIF1A gene polymorphisms and human diseases: graphical review of 97 association studies. Genes Chromosomes Cancer. 2017; 56(6): 439-52. https://doi.org/10.1002/gcc.22449

29. Жукова А.Г., Казицкая А.С., Сазонтова Т.Г., Михайлова Н.Н. Гипоксией индуцируемый фактор (HIF): структура, функции и генетический полиморфизм. Обзор. Гигиена и санитария. 2019; 98(7): 723-28. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-7-723-728

30. Schmidt R.J., Romitti P.A., Burns T.L., Murray J.C., Browne M.L., Druschel C.M., et al. Caffeine, selected metabolic gene variants, and risk for neural tube defects. Birth Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol. 2010; 88(7): 560-9. https://doi.org/10.1002/bdra.20681

31. Спицын В.А. Биохимический полиморфизм человека: антропологические аспекты. М.; 1985.

32. Артамонова В.Г. Актуальные проблемы промышленной экологии и профилактики профессиональных заболеваний. Вестник Российской академии медицинских наук. 1998; (1): 38-42.

33. Ахметов И.И., Хакимуллина А.М., Любаева Е.В., Виноградова О.Л., Рогозкин В.А. Влияние полиморфизма гена HIF1A на мышечную деятельность человека. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008; 146(9): 327-9.

34. Жур К.В., Кундас Л.А., Бышнёв Н.И., Морозик П.М., Моссэ И.Б. Ген HIF1A как генетический маркер устойчивости к физическим нагрузкам. Вестник Башкирского государственного аграрного университета. 2013; (3): 58-60.

35. McPhee J.S., Perez-Schindler J., Degenes H., Tomlinson D., Hennis P., Baar K., et al. HIF1A P582S gene association with endurance training responses in young women. Eur. J. Appl. Physiol. 2011; 111(9): 2339-47. https://doi.org/10.1007/s00421-011-1869-4

36. Semenza G.L. Signal transduction to hypoxia-inducible factor 1. Biochem. Pharmacol. 2002; 64(5-6): 993-8. https://doi.org/10.1016/s0006-2952(02)01168-1