Патогенез морфологических изменений органов и тканей при хронической фтористой интоксикации (обзор литературы)

Введение. Традиционно основным проявлением хронической фтористой интоксикации считается поражение костной системы, однако в последние годы опубликованы работы, посвящённые изучению механизма действия фтора и его соединений на нескелетные ткани. На основе анализа баз данных РИНЦ, PubMed, Scopus, Web of Science, MedLine, Google Scholar, CyberLeninka представлен обзор современных представлений о морфологических изменениях органов и систем в условиях длительного воздействия на организм соединений фтора.

Влияние фтора на опорно-двигательный аппарат. Показано, что фтор индуцирует дифференцировку и апоптоз остеобластов и остеокластов, приводя к разнообразным повреждениям скелета. Активный остеогенез и ускоренный костный обмен являются ключевыми процессами в прогрессировании флюороза скелета и патологической основой разнообразия остеогенных поражений.

Влияние фтора на нескелетные ткани. Приведены данные о влиянии фтора на индукцию свободнорадикального окисления в коре головного мозга, перераспределение и повреждение нервных клеток. В сердечной мышце показана активация апоптоза, окислительного стресса и снижение активности антиоксидантных ферментов при воздействии фторида натрия, подтверждено развитие функциональных и структурных нарушений в миокарде. Фтористой интоксикацией обусловлено формирование дегенеративных и воспалительных изменений дыхательной системы, печени и почек, структурных нарушений и дисфункции щитовидной железы, а также повышение уровня активных форм кислорода и индукция апоптоза в этих органах. Приведены данные о воздействии фторида натрия на гистологическую структуру репродуктивных органов, сопровождающемся снижением подвижности сперматозоидов, отсутствием дифференцировки и созревания сперматоцитов, интенсификацией свободнорадикального окисления и апоптоза клеток.

Заключение. Проведённый анализ позволяет расширить представление о патогенетических основах морфологических изменений и функциональной несостоятельности органов и тканей в условиях хронической фтористой интоксикации для обоснования системного, комплексного подхода к её лечению и профилактике.

Участие авторов:
Бугаева М.С. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста;
Казицкая А.С., Ядыкина Т.К. — сбор и обработка материала;
Жукова А.Г. — сбор и обработка материала, редактирование текста;
Михайлова Н.Н. — концепция исследования, редактирование текста.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Поступила: 23.03.2023 / Принята к печати: 07.06.2023 / Опубликовано: 30.08.2023

1. Zhao Y.Y. The progress about the influence of fluorine on bone. Med. Recapitul. 2006; 12: 1092–4.

2. Шалина Т.И., Васильева Л.С. Общие вопросы токсического действия фтора. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2009; 88(5): 5–9. https://elibrary.ru/kzbtil

3. Barbier O., Arreola-Mendoza L., Del Razo L.M. Molecular mechanisms of fluoride toxicity. Chem. Biol. Interact. 2010; 188(2): 319–33. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2010.07.011

4. Янин Е.П. Фтор в питьевых водах города Саранска и его гигиеническое значение. М.; 1996.

5. Измеров Н.Ф., Бухтияров И.В., Прокопенко Л.В., Кузьмина Л.П., Соркина Н.С., Бурмистрова Т.Б. и др. Современные аспекты сохранения и укрепления здоровья работников, занятых на предприятиях по производству алюминия. Медицина труда и промышленная экология. 2012; 52(11): 1–7. https://elibrary.ru/pihqkd

6. Qiao L., Liu X., He Y., Zhang J., Huang H., Bian W., et al. Progress of signaling pathways, stress pathways and epigenetics in the pathogenesis of skeletal fluorosis. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(21): 11932. https://doi.org/10.3390/ijms222111932

7. Cicek E., Aydin G., Akdogan M., Okutan H. Effects of chronic ingestion of sodium fluoride on myocardium in a second generation of rats. Hum. Exp. Toxicol. 2005; 24(2): 79–87. https://doi.org/10.1191/0960327105ht505oa

8. Wei W., Pang S.J., Sun D.J. The pathogenesis of endemic fluorosis: Research progress in the last 5 years. J. Cell Mol. Med. 2019; 23(4): 2333–42. https://doi.org/10.1111/jcmm.14185

9. Boivin G., Chavassieux P., Chapuy M.C., Baud C.A., Meunier P.J. Skeletal fluorosis: Histomorphometric findings. J. Bone Miner. Res. 1990; 5(S1): 185–9. https://doi.org/10.1002/jbmr.5650051382

10. Huo L., Liu K., Pei J., Yang Y., Ye Y., Liu Y., et al. Fluoride promotes viability and differentiation of osteoblast-like Saos-2 cells via BMP/Smads signaling pathway. Biol. Trace Elem. Res. 2013; 155(1): 142–9. https://doi.org/10.1007/s12011-013-9770-0

11. Wang Y., Zhang X., Zhao Z., Xu H. Preliminary analysis of MicroRNAs expression profiling in MC3T3-E1 cells exposed to fluoride. Biol. Trace Elem. Res. 2017; 176(2): 367–73. https://doi.org/10.1007/s12011-016-0833-x

12. Li X.N., Lv P., Sun Z., Li G.S., Xu H. Role of unfolded protein response in affecting osteoblast differentiation induced by fluoride. Biol. Trace Elem. Res. 2014; 158(1): 113–21. https://doi.org/10.1007/s12011-014-9897-7

13. Yan X., Tian X., Wang L., Zhou W., Zhang W., Lv Y., et al. Fluoride induces apoptosis in MC3T3-E1 osteoblasts by altering ROS levels and mitochondrial membrane potentials. Fluoride. 2017; 50(2): 213–22.

14. Wang Y., Duan X.Q., Zhao Z.T., Zhang X.Y., Wang H., Liu D.W., et al. Fluoride affects calcium homeostasis by regulating parathyroid hormone, PTH-related peptide, and calcium-sensing receptor expression. Biol. Trace Elem. Res. 2015; 165(2): 159–66. https://doi.org/10.1007/s12011-015-0245-3

15. Yu X., Yu H., Jiang N., Zhang X., Zhang M., Xu H. PTH (1-34) affects bone turnover governed by osteocytes exposed to fluoride. Toxicol. Lett. 2018; 288: 25–34. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2018.02.014

16. Жукова А.Г., Михайлова Н.Н., Ядыкина Т.К., Алехина Д.А., Горохова Л.Г., Романенко Д.В. и др. Экспериментальные исследования внутриклеточных защитных механизмов печени в развитии хронической фтористой интоксикации. Медицина труда и промышленная экология. 2016; 56(5): 21–4. https://elibrary.ru/vwgxgv

17. Бугаева М.С., Бондарев О.И., Горохова Л.Г., Кизиченко Н.В., Жданова Н.Н. Экспериментальное изучение специфичности развития морфологических изменений внутренних органов при длительном воздействии на организм угольно-породной пыли и фторида натрия. Медицина труда и промышленная экология. 2022; 62(5): 285–94. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-5-285-294 https://elibrary.ru/akcvek

18. Yan L., Liu S., Wang C., Wang F., Song Y., Yan N., et al. JNK and NADPH oxidase involved in fluoride-induced oxidative stress in BV-2 microglia cells. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 895975. https://doi.org/10.1155/2013/895975

19. Lou D.D., Guan Z.Z., Liu Y.J., Liu Y.F., Zhang K.L., Pan J.G., et al. The influence of chronic fluorosis on mitochondrial dynamics morphology and distribution in cortical neurons of the rat brain. Arch. Toxicol. 2013; 87(3): 449–57. https://doi.org/10.1007/s00204-012-0942-z

20. Xu Z., Xu B., Xia T., He W., Gao P., Guo L., et al. Relationship between intracellular Ca2+ and ROS during fluoride-induced injury in SH-SY5Y cells. Environ. Toxicol. 2013; 28(6): 307–12. https://doi.org/10.1002/tox.20721

21. Wei N., Dong Y.T., Deng J., Wang Y., Qi X.L., Yu W.F., et al. Changed expressions of N-methyl-d-aspartate receptors in the brains of rats and primary neurons exposed to high level of fluoride. J. Trace Elem. Med. Biol. 2018; 45: 31–40. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2017.09.020

22. Agalakova N.I., Nadei O.V. Inorganic fluoride and functions of brain. Crit. Rev. Toxicol. 2020; 50(1): 28–46. https://doi.org/10.1080/10408444.2020.1722061

23. Grandjean P. Developmental fluoride neurotoxicity: an updated review. Environ. Health. 2019; 18(1): 110. https://doi.org/10.1186/s12940-019-0551-x

24. Kurdi M.S. Chronic fluorosis: The disease and its anaesthetic implications. Indian J. Anaesth. 2016; 60(3): 157–62. https://doi.org/10.4103/0019-5049.177867

25. Reddy Y.P., Tiwari S., Tomar L.K., Desai N., Sharma V.K. Fluoride-induced expression of neuroinflammatory markers and neurophysiological regulation in the brain of Wistar rat model. Biol. Trace Elem. Res. 2021; 199(7): 2621–6. https://doi.org/10.1007/s12011-020-02362-x

26. Abdelaleem M.M., El-Tahawy N.F.G., Abozaid S.M.M., Abdel-Hakim S.A. Possible protective effect of curcumin on the thyroid gland changes induced by sodium fluoride in albino rats: Light and electron microscopic study. Endocr. Regul. 2018; 52(2): 59–68. https://doi.org/10.2478/enr-2018-0007

27. Liu H.L., Zeng Q., Cui Y.S., Zhang L., Fu G., Hou C.C., et al. Fluoride-induced thyroid cell apoptosis. Fluoride. 2014; 47(2): 161–9.

28. Jiang Y., Guo X., Sun Q., Shan Z., Teng W. Effects of excess fluoride and iodide on thyroid function and morphology. Biol. Trace Elem. Res. 2016; 170(2): 382–9. https://doi.org/10.1007/s12011-015-0479-0

29. Ядыкина Т.К., Бугаева М.С., Кочергина Т.В., Михайлова Н.Н. Клинико-экспериментальные исследования влияния хронической фтористой интоксикации на гормональный статус организма и морфологические изменения щитовидной железы. Медицина труда и промышленная экология. 2021; 61(3): 173–80. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2021-61-3-173-180 https://elibrary.ru/bpwqqx

30. Hassan N.H., Amin M.A. Resveratrol thyro-protective role in fluorosis rat model (histo-morphometric, biochemical and ultrastructural study). Tissue Cell. 2023; 80: 101986. https://doi.org/10.1016/j.tice.2022.101986

31. Skórka-Majewicz M., Goschorska M., Żwierełło W., Baranowska-Bosiacka I., Styburski D., Kapczuk P., et al. Effect of fluoride on endocrine tissues and their secretory functions – review. Chemosphere. 2020; 260: 127565. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2020.127565

32. Chen Q., Chai Y.C., Mazumder S., Jiang C., Macklis R.M., Chisolm G.M., et al. The late increase in intracellular free radical oxygen species during apoptosis is associated with cytochrome c release, caspase activation, and mitochondrial dysfunction. Cell Death Diff. 2003; 10(3): 323–34. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4401148

33. Panneerselvam L., Govindarajan V., Ameeramja J., Nair H.R., Perumal E. Single oral acute fluoride exposure causes changes in cardiac expression of oxidant and antioxidant enzymes, apoptotic and necrotic markers in male rats. Biochimie. 2015; 119: 27–35. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2015.10.002

34. Gutowska I., Baranowska-Bosiacha I., Baśkiewicz M., Milo B., Siennicka A., Marchiewicz M., et al. Fluoride as a pro-inflammatory factor and inhibitor of ATP bioavailability in differentiated human THP1 monocytic cells. Toxicol. Lett. 2010; 196(2): 74–9. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2010.03.1167

35. Flora S.J., Pachauri V., Mittal M., Kumar D. Interactive effect of arsenic and fluoride on cardio-respiratory disorders in male rats: possible role of reactive oxygen species. Biometals. 2011; 24(4): 615–28. https://doi.org/10.1007/s10534-011-9412-y

36. Ma Y., Niu R., Sun Z., Wang J., Luo G., Zhang J., et al. Inflammatory responses induced by fluoride and arsenic at toxic concentration in rabbit aorta. Arch. Toxicol. 2012; 86(6): 849–56. https://doi.org/10.1007/s00204-012-0803-9

37. Namiki M., Kawashima S., Yamashita T., Ozaki M., Hirase T., Ishida T., et al. Local overexpression of monocyte chemoattractant protein-1 at vessel wall induces infiltration of macrophages and formation of atherosclerotic lesion: synergism with hypercholesterolemia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002; 22(1): 115–20. https://doi.org/10.1161/hq0102.102278

38. Afolabi O.K., Oyewo E.B., Adekunle A.S., Adedosu O.T., Adedeji A.L. Oxidative indices correlate with dyslipidemia and pro-inflammatory cytokine levels in fluoride-exposed rats. Arh. Hig. Rada Toksikol. 2013; 64(4): 521–9. https://doi.org/10.2478/10004-1254-64-2013-2351

39. Ji F., Xu H., Zhang Y.X., Zhang J., Liu W.Y., Shao H., et al. Study on the cardiovascular system damage in skeletal fluorosis patients. Chin. J. Ctrl. Endem. Dis. 2004; 19(6): 321–6.

40. Liao W., Guan Z.Z., Liu Y.F., Xu S.Q., Wu C.X., Li Y., et al. Observations on electrocardiograms in a population living in a region with coal-burning-borne endemic fluorosis after comprehensive controls. Chin. J. Endemiol. 2013; 32(4): 424–6.

41. Basha M.P., Sujitha N.S. Chronic fluoride toxicity and myocardial damage: antioxidant offered protection in second generation rats. Toxicol. Int. 2011; 18(2): 99–104. https://doi.org/10.4103/0971-6580.84260

42. Viragh E., Viragh H., Laczka J., Coldea V. Health effects of occupational exposure to fluorine and its compounds in a small-scale enterprise. Ind. Health. 2006; 44(1): 64–8. https://doi.org/10.2486/indhealth.44.64

43. Thrane E.V., Refsnes M., Thoresen G.H., Låg M., Schwarze P.E. Fluoride-induced apoptosis in epithelial lung cells involves activation of MAP kinases p38 and possibly JNK. Toxicol. Sci. 2001; 61(1): 83–91. https://doi.org/10.1093/toxsci/61.1.83

44. Perera T., Ranasinghe S., Alles N., Waduge R. Effect of fluoride on major organs with the different time of exposure in rats. Environ. Health Prev. Med. 2018; 23(1): 17. https://doi.org/10.1186/s12199-018-0707-2

45. Song G.H., Huang F.B., Gao J.P., Liu M.L., Pang W.B., Li Wb., et al. Effects of fluoride on DNA damage and caspase-mediated apoptosis in the liver of rats. Biol. Trace Elem. Res. 2015; 166(2): 173–82. https://doi.org/10.1007/s12011-015-0265-z

46. Thangapandiyan S.M., Miltonprabu S. Ameliorative effect of epigallocatechin gallate on sodium fluoride induced oxidative stress mediated metabolism in rat. Int. J. Pharmacol. Toxicol. 2014; 2(2): 76–85. https://doi.org/10.14419/ijpt.v2i2.3010

47. Luo Q., Cui H., Deng H., Kuang P., Liu H., Lu Y., et al. Histopathological findings of renal tissue induced by oxidative stress due to different concentrations of fluoride. Oncotarget. 2017; 8(31): 50430–46. https://doi.org/10.18632/oncotarget.17365

48. Omóbòwálé T.O., Oyagbemi A.A., Alaba B.A., Ola-Davies O.E., Adejumobi O.A., Asenuga E.R., et al. Ameliorative effect of Azadirachta indica on sodium fluoride-induced hypertension through improvement of antioxidant defence system and upregulation of extracellular signal regulated kinase 1/2 signaling. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2018; 29(2): 155–64. https://doi.org/10.1515/jbcpp-2017-0029

49. Wei Q., Deng, H., Cui H., Fang J., Zuo Z., Deng J., et al. A mini review of fluoride-induced apoptotic pathways. Environ. Sci. Pollut. Res. 2018; 25(34): 33926–35. https://doi.org/10.1007/s11356-018-3406-z

50. Zhang Z., Zhou B., Wang H., Wang F., Song Y., Liu S., et al. Maize purple plant pigment protects against fluoride-induced oxidative damage of liver and kidney in rats. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2014; 11(1): 1020–33. https://doi.org/10.3390/ijerph110101020

51. Chattopadhyay A., Podder S., Agarwal S., Bhattacharya S. Fluoride-induced histopathology and synthesis of stress protein in liver and kidney of mice. Arch. Toxicol. 2011; 85(4): 327–35. https://doi.org/10.1007/s00204-010-0588-7

52. Kim J., Kwon W.S., Rahman M.S., Lee J.S., Yoon S.J., Park Y.J., et al. Effect of sodium fluoride on male mouse fertility. Andrology. 2015; 3(3): 544–51. https://doi.org/10.1111/andr.12006

53. Tian Y., Xiao Y., Wang B., Sun C., Tang K., Sun F. Vitamin E and lycopene reduce coal burning fluorosis-induced spermatogenic cell apoptosis via oxidative stress-mediated JNK and ERK signaling pathways. Biosci. Rep. 2017; 38(4): BSR20171003. https://doi.org/10.1042/BSR20171003

54. Kumar N., Sood S., Arora B., Singh M., Beena. Effect of duration of fluoride exposure on the reproductive system in male rabbits. J. Hum. Reprod. Sci. 2010; 3(3): 148–52. https://doi.org/10.4103/0974-1208.74159

55. Zhao M.X., Zhou G.Y., Zhu J.Y., Gong B., Hou J.X., Zhou T., et al. Fluoride exposure, follicle stimulating hormone receptor gene polymorphism and hypothalamus-pituitary-ovarian axis hormones in Chinese women. Biomed. Environ. Sci. 2015; 28(9): 696–700. https://doi.org/10.3967/bes2015.099

56. Wang H.W., Zhao W.P., Tan P.P., Liu J., Zhao J., Zhou B.H. The MMP-9/TIMP-1 system is involved in fluoride-induced reproductive dysfunctions in female mice. Biol. Trace Elem. Res. 2017; 178(2): 253–60. https://doi.org/10.1007/s12011-016-0929-3

57. Yin S., Song C., Wu H., Chen X., Zhang Y. Adverse effects of high concentrations of fluoride on characteristics of the ovary and mature oocyte of mouse. PLoS One. 2015; 10(6): e0129594. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0129594