Оценка нарушений метаболических процессов на основе квантификации белков-мишеней у детей при аэрогенном воздействии оксида алюминия

Введение. Исследование механизмов возникновения неблагоприятных событий на молекулярном уровне с последующим изучением биологических процессов на клеточно-тканевом и органном позволяет глубже изучить токсическое действие химических веществ для прогнозирования развития негативных эффектов у человека.

Цель исследования — оценить нарушения сигнально-транспортных путей метаболических процессов на основе квантификации идентифицированных белков-мишеней у детей при аэрогенном воздействии оксида алюминия.

Материалы и методы. Методами химико-аналитического, статистического, протеомного, биохимического, гистологического исследования и биоинформационного анализа проведена оценка негативных эффектов у детей 4‒7 лет, находившихся в условиях длительной аэрогенной экспозиции оксидом алюминия_, и крыс линии Wistar, подвергавшихся ингаляционной экспозиции Al₂O₃. Проведён сопоставительный анализ результатов, полученных в натурных условиях и в эксперименте.

Результаты. Установлено, что у детей в условиях длительной аэрогенной экспозиции Al₂O₃ на уровне 0,1‒1 RfC концентрация изучаемого вещества в моче до двух раз превышает средний показатель сравнения и референтное значение. В эксперименте при хроническом ингаляционном поступлении Al₂O₃ в дозе, эквивалентной реальной, у крыс содержание алюминия в моче было в 3,5 раза выше показателя контроля. При сравнительном анализе протеомных карт у детей установлено 23 достоверно различающихся белковых пятна, из которых 8 имели связь изменения интенсивности с повышением концентрации Al в моче. У крыс установлено 15 достоверно различающихся белковых пятен между группами, из которых 13 имели достоверную связь с маркёром экспозиции. В натурных и экспериментальных исследованиях установлено только два тождественных белка (аполипопротеин А-I и транстиретин), повышены уровни АЛАТ, АСАТ и щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина, гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот, гидроперекиси липидов в сыворотке крови, повышен МДА и снижена АОА в плазме крови. Подтверждены патоморфологические изменения в тканях головного мозга, сердца и печени в эксперименте.

Ограничения исследования. Проведённое исследование позволяет сделать вывод о влиянии Al₂O₃ на организм только при аэрогенном пути поступлении.

Заключение. На основе биоинформационного анализа полученных результатов и оценки причинно-следственных связей трансформации протеомного профиля плазмы крови в натурных условиях, верифицированных в эксперименте, выявлены ведущие молекулярно-клеточные события развития негативных эффектов в виде окисления, дисбаланса обмена липопротеинов и нейротрансмиттеров, снижения активности нейрогенеза. Прогнозируются метаболические нарушения в тканях сердца, сосудов, печени и головного мозга при сохраняющихся условиях аэрогенной экспозиции Al₂O₃. Исследование каскада событий негативных реакций (от молекулярного до органного уровня) расширяет знания о патогенетических механизмах метаболических процессов дисрегуляции сигнально-транспортёрных путей в организме человека в ответ на воздействие химического фактора, в том числе Al₂O₃. Это повышает эффективность раннего прогноза развития патологий и позволяет своевременно разработать адресные меры профилактики негативных последствий.

Соблюдение этических стандартов. Экспериментальные исследования на биологической модели проведены с соблюдением требований Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных или в иных научных целях (ETS № 123). Обследование детей выполнено с соблюдением этических принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2013 г.). Исследования одобрены Комитетом по биомедицинской этике ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН» (протокол заседания № 1 от 4.02.2021 г.).

Участие авторов:
Зайцева Н.В. — редактирование;
Землянова М.А. — концепция и дизайн исследования, редактирование;
Пескова Е.В. — концепция и дизайн исследования, сбор данных литературы, статистическая обработка материала, написание текста;
Булатова Н.И. — обработка материала.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование выполнено за счёт средств федерального бюджета.

Поступила: 12.08.2024 / Поступила после доработки: 22.08.2024 / Принята к печати: 23.09.2024 / Опубликована: 16.10.2024

1. Hilton I.B., Gersbach C.A. Enabling functional genomics with genome engineering. Genome Res. 2015; 25(10): 1442–55. https://doi.org/10.1101/gr.190124.115

2. Merrick B.A. The plasma proteome, adductome and idiosyncratic toxicity in toxicoproteomics research. Brief. Funct. Genomic Proteomic. 2009; 7(1): 35–49. https://doi.org/10.1093/bfgp/eln004

3. Hye A., Lynham S., Thambisetty M., Causevic M., Campbell J., Byers H.L., et al. Proteome-based plasma biomarkers for Alzheimer’s disease. Brain. 2006; 129(Pt. 11): 3042–50. https://doi.org/10.1093/brain/awl279

4. Halappanavar S., van den Brule S., Nymark P., Gaté L., Seidel C., Valentino S., et al. Adverse outcome pathways as a tool for the design of testing strategies to support the safety assessment of emerging advanced materials at the nanoscale. Part. Fibre Toxicol. 2020; 17(1): 16. https://doi.org/10.1186/s12989-020-00344-4

5. Madeira C., Costa P.M. Proteomics in systems toxicology. Adv. Protein Chem. Struct. Biol. 2021; 127: 55–91. https://doi.org/10.1016/bs.apcsb.2021.03.001

6. López-Pedrouso M., Varela Z., Franco D., Fernández J.A., Aboal J.R. Can proteomics contribute to biomonitoring of aquatic pollution? A critical review. Environ. Pollut. 2020; 267: 115473. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2020.115473

7. Martins C., Dreij K., Costa P.M. The state-of-the art of environmental toxicogenomics: challenges and perspectives of “omics” approaches directed to toxicant mixtures. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2019; 16(23): 4718. https://doi.org/10.3390/ijerph16234718

8. Соседова Л.М., Филиппова Т.М. Роль биомоделирования в системе химической безопасности человека. Экология человека. 2017; (7): 46–52. https://doi.org/10.33396/1728-0869-2017-7-46-52 https://elibrary.ru/yunopd

9. Koonin E.V., Galperin M.Y. Sequence – Evolution – Function: Computational Approaches in Comparative Genomics. Boston: Kluwer Academic; 2003. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20260/

10. Exley C., Mold M.J. The binding, transport and fate of aluminium in biological cells. J. Trace Elem. Med. Biol. 2015; 30: 90–5. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2014.11.002

11. Exley C. Aluminium and medicine: Chapter 3. In: Molecular and Supramolecular Bioinorganic Chemistry: Applications in Medical Sciences. New York: Nova Science; 2008: 45–68.

12. Bahadar H., Maqbool F., Niaz K., Abdollahi M. Toxicity of nanoparticles and an overview of current experimental models. Iran. Biomed. J. 2016; 20(1): 1–11. https://doi.org/10.7508/ibj.2016.01.001

13. Chen L., Yokel R.A., Hennig B., Toborek M. Manufactured aluminum oxide nanoparticles decrease expression of tight junction proteins in brain vasculature. J. Neuroimmune Pharmacol. 2008; 3(4): 286–95. https://doi.org/10.1007/s11481-008-9131-5

14. Vinardell M.P., Sorde A., Diaz J., Mitjans M. Comparative effects of macro-sized aluminum oxide and aluminum oxide nanoparticles on erythrocyte hemolysis: influence of cell source, temperature and size. J. Nanopart. Res. 2015; 17(2): 1–28. https://doi.org/10.1007/s11051-015-2893-9

15. Lin W., Stayton I., Huang Y., Zhou X., Ma Y. Cytotoxicity and cell membrane depolarization induced by aluminum oxide nanoparticles in human lung epithelial cells A549. Toxicol. Environ. Chem. 2008; 90(5): 983–96. https://doi.org/10.1080/02772240701802559

16. Willhite C.C., Karyakina N.A., Yokel R.A., Yenugadhati N., Wisniewski T.M., Arnold I.M., et al. Systematic review of potential health risks posed by pharmaceutical, occupational and consumer exposures to metallic and nanoscale aluminum, aluminum oxides, aluminum hydroxide and its soluble. Crit. Rev. Toxicol. 2014; 4(Suppl. 4): 1–80. https://doi.org/10.3109/10408444.2014.934439

17. Шугалей И.В., Гарабаджиу А.В., Илюшин М.А., Судариков А.М. Некоторые аспекты влияния алюминия и его соединений на живые организмы. Экологическая химия. 2012; 21(3): 172–86. https://elibrary.ru/stgsyt

18. Bittencourt L.O., Damasceno-Silva R.D., Aragão W.A.B., Eiró-Quirino L., Oliveira A.C.A., Fernandes R.M., et al. Global proteomic profile of aluminum-induced hippocampal impairments in rats: are low doses of aluminum really safe? Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(20): 12523. https://doi.org/10.3390/ijms232012523

19. Онищенко Г.Г., ред. Гигиеническая индикация последствий для здоровья при внешнесредовой экспозиции химических факторов. Пермь: Книжный формат; 2011. https://elibrary.ru/qmanjj

20. Bryliński Ł., Kostelecka K., Woliński F., Duda P., Góra J., Granat M., et al. Aluminium in the human brain: routes of penetration, toxicity, and resulting complications. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(8): 7228. https://doi.org/10.3390/ijms24087228

21. Wieczorek E., Ożyhar A. Transthyretin: from structural stability to osteoarticular and cardiovascular diseases. Cells. 2021; 10(7): 1768. https://doi.org/10.3390/cells10071768

22. Li X., Masliah E., Reixach N., Buxbaum J.N. Neuronal production of transthyretin in human and murine Alzheimer’s disease: is it protective? J. Neurosci. 2011; 31(35): 12483–90. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2417-11.2011

23. Ciccone L., Shi C., di Lorenzo D., Van Baelen A.C., Tonali N. The positive side of the Alzheimer’s disease amyloid cross-interactions: the case of the Aβ 1-42 peptide with Tau, TTR, CysC, and ApoA1. Molecules. 2020; 25(10): 2439. https://doi.org/10.3390/molecules25102439

24. Shaw C.A., Seneff S., Kette S.D., Tomljenovic L., Oller J.W. Jr., Davidson R.M. Aluminum-induced entropy in biological systems: implications for neurological disease. J. Toxicol. 2014; 2014: 491316. https://doi.org/10.1155/2014/491316

25. Klotz K., Weistenhöfer W., Neff F., Hartwig A., van Thriel C., Drexler H. The health effects of aluminum exposure. Dtsch. Arztebl. Int. 2017; 114(39): 653–9. https://doi.org/10.3238/arztebl.2017.0653.

26. Bogdanović M., Janeva A.B., Bulat P. Histopathological changes in rat liver after a single high dose of aluminium. Arh. Hig. Rada Toksikol. 2008; 59(2): 97–101. https://doi.org/10.2478/10004-1254-59-2008-1859

27. Exley C. Human exposure to aluminium. Environ. Sci. Process. Impacts. 2013; 15(10): 1807–16. https://doi.org/10.1039/c3em00374d

28. Yuan C.Y., Lee Y.J., Hsu G.S. Aluminum overload increases oxidative stress in four functional brain areas of neonatal rats. J. Biomed. Sci. 2012; 19(1): 51. https://doi.org/10.1186/1423-0127-19-51

29. Halley P., Kadakkuzha B.M., Faghihi M.A., Magistri M., Zeier Z., Khorkova O., et al. Regulation of the apolipoprotein gene cluster by a long noncoding RNA. Cell Rep. 2014; 6(1): 222–30. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2013.12.015

30. Zhang Y., Zanotti I., Reilly M.P., Glick J.M., Rothblat G.H., Rader D.J. Overexpression of apolipoprotein A-I promotes reverse transport of cholesterol from macrophages to feces in vivo. Circulation. 2003; 108(6): 661–3. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000086981.09834.e0

31. Yildirim A., Ozgur E., Bayindir M. Impact of mesoporous silica nanoparticle surface functionality on hemolytic activity, thrombogenicity and non-specific protein adsorption. J. Mater. Chem. B. 2013; 1(14): 1909–20. https://doi.org/10.1039/c3tb20139b

32. El-Hussainy el-H.M., Hussein A.M., Abdel-Aziz A., El-Mehasseb I. Effects of aluminum oxide (Al2O3) nanoparticles on ECG, myocardial inflammatory cytokines, redox state, and connexin 43 and lipid profile in rats: possible cardioprotective effect of gallic acid. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2016; 94(8): 868–78. https://doi.org/10.1139/cjpp-2015-0446