К вопросу гигиенического нормирования в пищевой продукции остаточных количеств антибактериальных препаратов ветеринарного назначения (систематический обзор)

Широкое использование в сельском хозяйстве и животноводстве антибактериальных ветеринарных препаратов приводит к накоплению их остатков в пищевых продуктах. Ключевым аспектом обеспечения безопасности пищевой продукции является гигиеническое нормирование остатков ветеринарных препаратов по критериям допустимого риска для здоровья. Антибактериальные препараты оказывают токсическое действие, нарушают микробиоту кишечника и способствуют формированию антибиотикорезистентности. Актуальным является системный обзор критериев установления допустимых суточных доз (ДСД) ветеринарных препаратов – основы для разработки максимально допустимых уровней их содержания в пище.

Цель исследования – анализ существующих методических подходов и критериев обоснования гигиенических нормативов остаточных количеств антибактериальных ветеринарных препаратов в пищевых продуктах.

Выполнен систематический обзор литературных источников (PRISMA) с оценкой подходов к установлению ДСД, рассматривающих токсикологические и микробиологические аспекты, а также формирование резистентных штаммов микроорганизмов. Для негативного действия ветеринарных препаратов, связанного с токсическим действием и угнетением микрофлоры кишечника, разработаны критерии ДСД. Эти критерии заключаются в установлении уровней, не действующих на макроорганизм (NOAEL, BMD), и минимальных ингибирующих концентраций для микроорганизмов. Анализ рекомендованных разработанных ДСД выявил, что ДСД многих ветеринарных препаратов определены с учётом лимитирующего критерия, однако из-за отсутствия методического подхода риск формирования антибиотикорезистентности при разработке ДСД не учитывался.

Заключение. Для установления ДСД и дальнейшего гигиенического нормирования необходимо исследовать все аспекты негативного действия ветеринарных препаратов с установлением отправных точек. Целесообразно обосновывать норматив на основе лимитирующего показателя вредности, выраженного в виде минимальной величины ДСД из всех критериев).

Участие авторов:
Зайцева Н.В. – концепция и дизайн исследования, написание текста;
Шур П.З. – концепция и дизайн исследования, анализ и интерпретация результатов, написание текста;
Зеленкин С.Е., Суворов Д.В. – концепция и дизайн исследования, сбор данных, анализ и интерпретация результатов, написание текста.
Все соавторы – утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Поступила: 19.02.2025 / Поступила после доработки: 17.03.2025 / Принята к печати: 26.03.2025 / Опубликована: 27.06.2025

1. Организация Объединенных наций. Цели в области устойчивого развития. Доступно: https://un.org/sustainabledevelopment/ru/sustainable-development-goals/

2. Rafiq K., Tofazzal Hossain M., Ahmed R., Hasan M.M., Islam R., Hossen M.I., et al. Role of different growth enhancers as alternative to in-feed antibiotics in poultry industry. Front. Vet. Sci. 2022; 8: 794588. https://doi.org/10.3389/fvets.2021.794588

3. Минаева Л.П., Шевелева С.А. Антибиотики в сельском хозяйстве как фактор формирования антимикробной резистентности и источник контаминации пищевой продукции. Успехи медицинской микологии. 2019; (20): 441–4. https://elibrary.ru/pcopkl

4. Philpot W.N. Influence of subclinical mastitis on milk production and milk composition. J. Dairy Sci. 1967; 50(6): 978.

5. Jones G.M., Seymour E.H. Cowside antibiotic residue testing. J. Dairy Sci. 1988; 71(6): 1691–9. https://doi.org/10.3168/jds.S0022-0302(88)79734-9

6. Dewdney J.M., Maes L., Raynaud J.P., Blanc F., Scheid J.P., Jackson T., et al. Risk assessment of antibiotic residues of beta-lactams and macrolides in food products with regard to their immuno-allergic potential. Food Chem. Toxicol. 1991; 29(7): 477–83. https://doi.org/10.1016/0278-6915(91)90095-o

7. Dayan A.D. Allergy to antimicrobial residues in food: assessment of the risk to man. Vet. Microbiol. 1993; 35(3–4): 213–26. https://doi.org/10.1016/0378-1135(93)90146-x

8. Waltner-Toews D., McEwen S.A. Residues of antibacterial and antiparasitic drugs in foods of animal origin: a risk assessment. Prev. Vet. Med. 1994; 20(3): 219–34. https://doi.org/10.1016/0167-5877(94)90084-1

9. Granowitz E.V., Brown R.B. Antibiotic adverse reactions and drug interactions. Crit. Care Clin. 2008; 24(2): 421–42, xi. https://doi.org/10.1016/j.ccc.2007.12.011

10. Padol A.R., Malapure C.D., Domple V.D., Kamdi B.P. Occurrence, public health implications and detection of antibacterial drug residues in cow milk. Environ. We Int. J. Sci. Tech. 2015; 10(2015): 7–28.

11. Gutierrez A., Elez M., Clermont O., Denamur E., Matic I. Escherichia coli YafP protein modulates DNA damaging property of the nitroaromatic compounds. Nucleic Acids Res. 2011; 39(10): 4192–201. https://doi.org/10.1093/nar/gkr050

12. Etminan M., Forooghian F., Brophy J.M., Bird S.T., Maberley D. Oral fluoroquinolones and the risk of retinal detachment. JAMA. 2012; 307(13): 1414–9. https://doi.org/10.1001/jama.2012.383

13. Ma F., Xu S., Tang Z., Li Z., Zhang L. Use of antimicrobials in food animals and impact of transmission of antimicrobial resistance on humans. Biosafety and Health. 2021; 3(1): 32–8. https://doi.org/10.1016/j.bsheal.2020.09.004

14. Шульга Н.Н., Шульга И.С., Плавшак Л.П. К проблеме антибиотиков в продуктах животноводства. Дальневосточный аграрный вестник. 2017; (4): 150–6. https://elibrary.ru/yqxndl

15. Boobis A., Cerniglia C., Chicoine A., Fattori V., Lipp M., Reuss R., et al. Characterizing chronic and acute health risks of residues of veterinary drugs in food: latest methodological developments by the joint FAO/WHO expert committee on food additives. Crit. Rev. Toxicol. 2017; 47(10): 885–99. https://doi.org/10.1080/10408444.2017.1340259

16. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M., Boutron I., Hoffmann T.C., Mulrow C.D., et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021; 372: n71. https://doi.org/10.1136/bmj.n71

17. Lee M.H., Lee H.J., Ryu P.D. Public health risks: Chemical and antibiotic residues – review. Asian Australas. J. Anim. Sci. 2001; 14(3): 402–13. https://doi.org/10.5713/ajas.2001.402

18. Crump K.S. A new method for determining allowable daily intakes. Fundam. Appl. Toxicol. 1984; 4(5): 854–71. https://doi.org/10.1016/0272-0590(84)90107-6

19. Hardy A., Benford D., Halldorsson T., Jeger M.J., Knutsen K.H., More S., et al. Update: use of the benchmark dose approach in risk assessment. EFSA J. 2017; 15(1): e04658. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2017.4658

20. Gaylor D.W. The use of safety factors for controlling risk. J. Toxicol. Environ. Health. 1983; 11(3): 329–36. https://doi.org/10.1080/15287398309530346

21. Kimmel C.A., Gaylor D.W. Issues in qualitative and quantitative risk analysis for developmental toxicology. Risk Anal. 1988; 8(1): 15–20. https://doi.org/10.1111/j.1539-6924.1988.tb01149.x

22. Leisenring W., Ryan L. Statistical properties of the NOAEL. Regul. Toxicol. Pharmacol. 1992; 15(2 Pt. 1): 161–71. https://doi.org/10.1016/0273-2300(92)90047-d

23. Benchmark Dose Technical Guidance (EPA/100/R-12/001). Washington; 2012. Available at: https://epa.gov/risk/benchmark-dose-technical-guidance

24. Zaitseva N.V., Shur P.Z., Atiskova N.G., Kamaltdinov M.R. Methodological approaches to the verification of hygienic standards using health risk criteria. Health Risk Analysis. 2014; (3): 19–25. https://doi.org/10.21668/health.risk/2014.3.02.eng

25. WHO Report Series, N888. Toxicology monograph. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/10665/42182/1/WHO_TRS_888.pdf

26. Yujie Ben, Min Hu, Xingyue Zhang, Shimin Wu, Ming Hung Wong, Mingyu Wang et.al. Efficient detection and assessment of human exposure to trace antibiotic residues in drinking water. Water Research. 2020; 175: 115699. https://doi.org/10.1016/j.watres.2020.115699

27. Nair R.S., Stevens M.W., Martens M.A., Ekuta J. Comparison of BMD with NOAEL and LOAEL values derived from subchronic toxicity studies. Arch. Toxicol. Suppl. 1995; 17: 44–54. https://doi.org/10.1007/978-3-642-79451-3_5

28. Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: general approach to establish a microbiological ADI. (GL-36). Belgium; 2012.

29. Silley P. Impact of antimicrobial residues on gut communities: are the new regulations effective? J. Appl. Microbiol. 2007; 102(5): 1220–6. https://doi.org/10.1111/j.1365-2672.2007.03288.x

30. Food and Agriculture Organization/World Health Organization (FAO/WHO). Dose–response assessment and derivation of health-based guidance values. In: World Health Organization & Food and Agriculture Organization of the United Nations, Principles and methods for the risk assessment of chemicals in food. 2020; (5–1): 5–115. Available at: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/food-safety/publications/chapter5-dose-response.pdf?sfvrsn=32edc2c6_5

31. Онищенко Г.Г., Шевелева С.А., Хотимченко С.А. Гигиеническое обоснование допустимых уровней антибиотиков тетрациклиновой группы в пищевой продукции. Гигиена и санитария. 2012; 91(6): 4–14. https://elibrary.ru/pwktgr

32. Nouws J.F., Kuiper H., van Klingeren B., Kruyswijk P.G. Establishment of a microbiologically acceptable daily intake of antimicrobial drug residues. Vet. Q. 1994; 16(3): 152–6. https://doi.org/10.1080/01652176.1994.9694439

33. Guidance document for the establishment of Acute Reference Dose (ARfD) for veterinary drug residues in food. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA). World Health Organization and Food and Agriculture Organization of the United Nations; 2017.

34. Сперанская В.Г., Федоренко Е.В. Вопросы нормирования антибактериальных препаратов в пищевой продукции. В кн.: Здоровье и окружающая среда: сборник материалов международной научно-практической конференции. Минск; 2018: 30–3. https://elibrary.ru/yuubwp

35. Cerniglia C.E., Pineiro S.A., Kotarski S.F. An update discussion on the current assessment of the safety of veterinary antimicrobial drug residues in food with regard to their impact on the human intestinal microbiome. Drug Test. Anal. 2016; 8(5–6): 539–48. https://doi.org/10.1002/dta.2024

36. Ben Y., Hu M., Zhang X., Wu S., Wong M.H., Wang M., et al. Efficient detection and assessment of human exposure to trace antibiotic residues in drinking water. Water Res. 2020; 175: 115699. https://doi.org/10.1016/j.watres.2020.115699

37. Guideline on the approach to establish a pharmacological ADI. European Medicines Agency (EMA). Available at: https://preview-assets-us-01.kc-usercontent.com/49d837e7-4c3e-0071-59f0-cb4344fbf121/d8905e80-f226-4d53-b9f1-f5cde1e2cf6d/WC500120832.pdf

38. Шевелева С.А., Хотимченко С.А., Минаева Л.П., Смотрина Ю.В. Минорные количества антибиотиков в пищевых продуктах: в чем риски для потребителей. Вопросы питания. 2021; 90(3): 50–7. https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-3-50-57 https://elibrary.ru/jkycga

39. Admassie M. Current review on molecular and phenotypic mechanism of bacterial resistance to antibiotic. Sci. J. Clin. Med. 2018; 7(2): 13–9. https://doi.org/10.11648/j.sjcm.20180702.11

40. Chereau F., Opatowski L., Tourdjman M., Vong S. Risk assessment for antibiotic resistance in South East Asia. BMJ. 2017; 358: j3393. https://doi.org/10.1136/bmj.j3393

41. Ben Y., Fu C., Hu M., Liu L., Wong M.H., Zheng C. Human health risk assessment of antibiotic resistance associated with antibiotic residues in the environment: A review. Environ. Res. 2019; 169: 483–93. https://doi.org/10.1016/j.envres.2018.11.040

42. Niegowska M., Wögerbauer M. Improving the risk assessment of antimicrobial resistance (AMR) along the food/feed chain and from environmental reservoirs using qMRA and probabilistic modelling. EFSA J. 2022; 20(Suppl. 1): e200407. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2022.e200407

43. Klein E.Y., Tseng K.K., Pant S., Laxminarayan R. Tracking global trends in the effectiveness of antibiotic therapy using the Drug Resistance Index. BMJ Glob. Health. 2019; 4(2): e001315. https://doi.org/10.1136/bmjgh-2018-001315

44. Li X., Liang B., Xu D., Wu C., Li J., Zheng Y. Antimicrobial resistance risk assessment models and database system for animal-derived pathogens. Antibiotics (Basel). 2020; 9(11): 829. https://doi.org/10.3390/antibiotics9110829

45. Vandenbroucke-Grauls C.M.J.E., Kahlmeter G., Kluytmans J., Kluytmans-van den Bergh M., Monnet D.L., Simonsen G.S., et al. The proposed Drug Resistance Index (DRI) is not a good measure of antibiotic effectiveness in relation to drug resistance. BMJ Glob. Health. 2019; 4(4): e001838. https://doi.org/10.1136/bmjgh-2019-001838

46. Zaitseva N.V., Shur P.Z., Atiskova N.G., Kiryanov D.A., Kamaltdinov M.R. Human health hazards associated with tetracycline drugs residues in food. Int. J. Adv. Res. 2014; 2(8): 488–95.

47. Wouters M.F.A., van Koten-Vermeulen J.E.M., van Leeuwen F.X.R. Toxicity data for chlortetracycline and tetracycline; 2019. Available at: https://inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v36je06.htm