Рак молочной железы у женщин промышленного города: медико-демографические, гигиенические и генетические аспекты

Введение

В настоящее время Российская Федерация (РФ) сталкивается с комплексом демографических вызовов, среди которых особую медико-социальную остроту приобретает проблема сохранения женского репродуктивного здоровья как важнейшей составляющей популяционного здоровья и качественной характеристики воспроизводства населения. Для количественного описания разных сторон репродуктивного здоровья используются показатели заболеваемости, возникшей в период беременности или в предшествующий период, злокачественными новообразованиями (ЗНО) женских половых органов; инфекциями, передаваемые половым путём; показатели распространённости абортов и контрацептивного поведения; бесплодия; материнской, перинатальной и младенческой смертности.

Высокий уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов наблюдается как в РФ в целом, так и в Сибирском федеральном округе (СФО), а также в отдельных его субъектах. Наиболее распространённой онкопатологией репродуктивной системы российских женщин является рак молочной железы (РМЖ), в настоящее время он составляет 22,4% от всех впервые выявленных ЗНО у женщин РФ и 24,9% в Кемеровской области. Заболеваемость РМЖ за последние 10 лет выросла более чем на четверть. Прирост показателя в Кемеровской области (37,5%) выше, чем в РФ и СФО в целом [1, 2]. В связи с неуклонным ростом заболеваемости необходимы разработка и внедрение более эффективных программ скрининга на основе комплексного изучения ведущих факторов риска развития РМЖ [3]. Смертность женщин по причине рака молочной железы находится на первом месте среди ЗНО, при этом ≈ 30% умерших от РМЖ – женщины трудоспособного возраста [4, 5].

Проблема высокой заболеваемости РМЖ особенно остро стоит в промышленных регионах с персистентным накоплением в окружающей среде ксенобиотиков, характеризующихся потенциальным мутагенным и канцерогенным воздействием на организм человека. Проблема актуальна и для Кузбасса, где исторически сложилась высокая концентрация промышленных предприятий, прежде всего металлургической, угледобывающей и химической отраслей. Согласно комплексным оценкам экологической ёмкости и предельной нагрузки на природную среду, более 40% территории области относят к категории с кризисной экологической ситуацией [6]. Особенно неблагоприятная обстановка сложилась в Новокузнецке – крупном промышленном центре Кузбасса. По критериям Росгидромета уровень загрязнения атмосферы города оценивается как «очень высокий».

Этиологические факторы РМЖ стали более многочисленными из-за загрязнения окружающей среды [7, 8]. В ответ на меняющиеся экологические условия в процессе эволюции в организме человека сформировалась эндогенная система детоксикации – система биотрансформации ксенобиотиков (СБК), включающая в себя две функционально сопряжённые фазы, протекающие в печени и зависящие от активности изоформ ферментов биотрансформации, для которых определённый ксенобиотик является субстратом [9, 10]. Уровень концентрации ксенобиотиков в окружающей среде определяет степень напряжённости в организме человека системы детоксикации и её ферментативной метаболической активности, контролируемой полиморфными вариантами ряда генов СБК. Для данных генов обнаружены полиморфизмы, которые определяют активность кодируемых ими ферментов. На основании этого предполагается, что канцерогенный эффект ксено- и эндобиотиков зависит и от комбинации различной активности ферментов I и II фаз СБК. Генетически запрограммированная система биотрансформации делает уникальным каждого человека по его адаптационным способностям и устойчивости к повреждающим внешним факторам. Не случайно гены детоксикации ксенобиотиков часто называют генами «внешней среды». Изучение причинно-следственных связей между частотой РМЖ и загрязнением атмосферного воздуха в комплексе с изучением форм генов системы детоксикации является актуальной задачей для решения проблемы высокой заболеваемости болезнями репродуктивной системы женщин, проживающих в промышленном городе с высоким уровнем загрязнения.

Цель исследования – изучить особенности заболеваемости раком молочной железы и смертности от него у женщин промышленного города с высоким уровнем загрязнения.

Материалы и методы

Изучение заболеваемости РМЖ и смертности от него было основано на анализе материалов территориального «Канцер-регистра 6FB» по Кемеровской области за период 2014–2025 гг. Статистическая обработка проводилась с использованием пакета MS Excel. Для определения связи заболеваемости РМЖ с загрязнением атмосферного воздуха рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Коэффициент ранговой корреляции менее 0,3 считается признаком слабой тесноты связи; от 0,3 до 0,7 – умеренной; 0,7 и более – высокой тесноты связи. Отрицательное значение коэффициента указывает на наличие обратной монотонной связи между переменными.

Оценка валовых атмосферных выбросов и среднегодовых концентраций загрязняющих веществ в Новокузнецке проведена за период с 2014 по 2024 г. Использованы данные Кемеровского центра по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды – филиала Федерального государственного бюджетного учреждения «Западно-Сибирское управление по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды». На территории города размещены восемь стационарных постов Государственной службы наблюдений за состоянием окружающей среды. Анализ полученных проб осуществляет комплексная лаборатория Новокузнецкой гидрометеорологической обсерватории по основным загрязняющим веществам: оксидам азота, диоксиду серы, оксиду углерода, взвешенным веществам, бенз(а)пирену, углероду (саже), а также фтористому водороду, аммиаку, формальдегиду, фенолу, сероводороду, цианистому водороду, металлам. С 2022 г. в Новокузнецке выполняются замеры концентраций загрязняющих веществ в непрерывном режиме. Определение общего объёма выбросов в атмосферу производится на основе анализа отчётов формы «2-ТП (воздух)», предоставляемых ≈ 60 промышленными предприятиями города.

Среднегодовые концентрации канцерогенных загрязняющих веществ взяты из ежегодных Докладов о состоянии и охране окружающей среды Кемеровской области – Кузбасса¹. Предельно допустимые концентрации (ПДК) канцерогенных загрязняющих веществ оценивались на основании СанПиН 1.2.3685–21², согласно которым среднегодовая ПДК бенз(а)пирена составляет 0,000001 мг/м³, формальдегида – 0,003 мг/м³, углерода (сажи) – 0,025 мг/м³. Расчёт индивидуальных канцерогенных рисков для здоровья населения проводился в соответствии с положениями Руководства Р 2.1.10.3968–23³. Канцерогенный риск рассматривался как вероятность развития злокачественных новообразований на протяжении всей жизни человека от воздействия веществ с доказанным канцерогенным эффектом. В данной работе риски для здоровья рассчитывались от влияния бенз(а)пирена, формальдегида, углерода (сажи), концентрации которых измеряются на стационарных постах наблюдения. Классификация уровней индивидуальных канцерогенных рисков также осуществлялась на основании Руководства Р 2.1.10.3968–23, согласно которому значения риска 10^–⁶ и менее считаются минимальными; находящиеся в диапазоне 1,1 ∙ 10^–⁶ – 1 ∙ 10^–⁴ соответствуют допустимому (приемлемому) уровню; в диапазоне 1,1 ∙ 10^–⁴ – 1 ∙ 10^–³ – настораживающему уровню. Значения индивидуального канцерогенного риска, превышающие 1,1 ∙ 10^–³, соответствуют высокому уровню.

Изучение полиморфизма генов I фазы СБК проведено у 159 женщин, проживающих в разных районах Новокузнецка; 104 из них имели диагноз «рак молочной железы», у 55 по результатам маммографии подозрения на эту патологию не обнаружено. Геномную ДНК выделяли с помощью метода фенол-хлороформной экстракции из лейкоцитов периферической крови [11]. Типирование генов проводили методом Real Time на приборе DTprime 4 (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Тест-системы для молекулярно-генетического анализа полиморфизма CYP1A1*2A (rs4646903) разработаны ИХБФМ СО РАН и синтезированы ООО «СибДНК», Россия. Сравнение частот встречаемости генотипов с целью выявления ассоциации с риском развития рака молочной железы проводили с использованием критерия χ², который показывает наличие или отсутствие статистически значимых различий между фактическими данными в выборке и теоретическими результатами. Расчёт ОR позволяет оценить связь между фактором риска и вероятностью наступления исхода, которые предположил исследователь [12]. Тест на соответствие распределения генотипов равновесию Харди – Вайнберга проводили с использованием точного критерия [13].

Результаты

В Новокузнецке за период с 2014 по 2025 г. у 3651 женщины выявлен рак молочной железы. В динамике наблюдался рост заболеваемости с 279 случаев в 2014 г. до 344 в 2025 г. (увеличение составило 23,3%) (рис. 1). Средний возраст заболевших составлял 62,1 года.

За рассматриваемый период в структуре заболеваемости РМЖ доля случаев болезни, выявленной на I стадии, увеличилась на 16,01% (с 22,94 до 38,95%), сократилась – на II стадии (на 3,95%), а также III и IV стадиях – на 9,98 и 0,74% соответственно (табл. 1).

Изменилась и возрастная структура заболевших. В 2025 г. по сравнению с 2014 г. увеличилась доля женщин с впервые выявленным РМЖ в возрасте 40–49 лет (с 11,11 до 15,99%), а также в возрасте 70–79 лет (с 17,2 до 25%) и сократилась в возрасте 30–39 лет (с 4,3 до 3,78%), 50–59 лет (с 22,94 до 19,19%), 80 лет и старше (с 11,11 до 9,59%) (рис. 2). За это же время от РМЖ умерла 1451 жительница Новокузнецка. Динамика смертности носит неопределённый характер. Число умерших увеличивалось ежегодно вплоть до 2019 г., а до 2022 г. сокращалось на фоне пандемии коронавируса при росте смертности онкобольных от других причин, в 2023 и 2024 гг. – росло, а в 2025 г. сократилось практически до уровня 2014 г. (см. рис. 1). Средний возраст умерших – 68 лет. За период 2014–2025 гг. сократилась доля умерших в течение первого после установления диагноза года (на 4,1%) и в период от одного года до пяти лет (на 23,74%). Доля умерших через пять лет и более выросла с 20,65 до 48,49%, то есть более чем в 2,3 раза (табл. 2).

В возрастной структуре умерших от РМЖ произошли следующие изменения: доля умерших в возрасте 50–59 лет уменьшилась (на 9,62%), но выросла в возрасте 40–49 лет (на 1,79%), 70–79 лет (3,83%), 80 лет и старше (4,05%) (рис. 3).

Таким образом, в Новокузнецке за последние 10 лет отмечается рост заболеваемости женщин раком молочной железы и смертности от него. За 2014–2025 гг. число женщин с впервые установленным диагнозом РМЖ увеличилось на 23,4%. При этом выявление патологии стало более ранним – выросла доля I стадии при сокращении долей II, III и IV стадий. В возрастной структуре произошёл сдвиг в более старшие возраста. Среди умерших в 2,3 раза увеличилась доля женщин, проживших пять лет и более после установления диагноза.

Для определения вероятной связи заболеваемости РМЖ с загрязнением атмосферного воздуха проведена оценка валовых выбросов в атмосферный воздух Новокузнецкого городского округа и среднегодовых концентраций канцерогенных загрязняющих веществ за период 2014–2024 гг.

На рис. 4 приведены данные о валовых выбросах в атмосферу Новокузнецка с 2014 по 2024 г. Объём валовых выбросов в атмосферу в 2014–2016 гг. значительно не изменялся, с 2017 по 2024 г. общий объём выбросов снизился с 313,33 до 256,683 тыс. тонн. Снижение составило 56,647 тыс. тонн (18%), что обусловлено реализацией атмосфероохранных мероприятий в рамках федерального проекта «Чистый воздух», участником которого является Новокузнецк.

В табл. 3 представлены среднегодовые концентрации канцерогенных загрязняющих веществ, выраженные в мг/м³ и долях ПДК.

Среднегодовые концентрации бенз(а)пирена превышали установленную ПДК в 3,5–11,2 раза за весь изучаемый период, наибольшее превышение ПДК (в 11,2 раза) наблюдалось в 2022 г. Среднегодовые концентрации формальдегида были выше соответствующей ПДК в 2021–2024 гг. (в 1,7–3,95 раза), в предыдущие годы превышения ПДК не выявлялись. Среднегодовые концентрации углерода (сажи) были ниже ПДК в 2014–2021 гг., с 2022 г. измерения концентраций этого вещества в городе не проводятся.

В табл. 4 приведены рассчитанные значения индивидуального канцерогенного риска для здоровья жителей Новокузнецка, а также удельный вес канцерогенных загрязняющих веществ в суммарном индивидуальном канцерогенном риске.

Полученные значения индивидуального канцерогенного риска для здоровья жителей Новокузнецка от воздействия бенз(а)пирена соответствовали допустимому (приемлемому) уровню в 2014–2024 гг. Индивидуальный канцерогенный риск от воздействия формальдегида в 2014–2021 гг. находился на допустимом (приемлемом) уровне, в 2022–2024 гг. соответствовал настораживающему уровню, составляя 1,26 ∙ 10^–⁴ – 1,51 ∙ 10^–⁴. Риск, определяемый влиянием углерода (сажи), был настораживающим в 2016 г. (1,06 ∙ 10^–⁴) и допустимым (приемлемым) в остальные годы. Суммарный индивидуальный канцерогенный риск соответствовал допустимому (приемлемому) уровню в 2017, 2018, 2020 гг. и настораживающему уровню – в остальные годы.

Наибольший удельный вес в суммарном индивидуальном канцерогенном риске в 2014, 2015, 2017–2020 гг. имел формальдегид (52–76,3%). В 2016 и 2021 гг. наибольший вклад вносил углерод (сажа) – 51,3–60,1%. В 2022–2024 гг. вклад формальдегида в суммарный индивидуальный канцерогенный риск составлял 91,3–95,8%, так как измерения концентраций углерода (сажи) прекратились.

Для статистического изучения связи числа заболевших раком молочной железы и умерших от него женщин Новокузнецка с загрязнением атмосферного воздуха был рассчитан коэффициент ранговой корреляции Спирмена (табл. 5).

Умеренной положительной оказалась связь между числом умерших и валовыми выбросами в атмосферу (r_s = 0,45). Слабая положительная связь была установлена между числом заболевших, среднегодовыми концентрациями формальдегида (r_s = 0,19) и бенз(а)пирена (r_s = 0,07). Между числом умерших и среднегодовыми концентрациями бенз(а)пирена также выявлена слабая положительная связь. Обратная статистическая связь выявлена между числом заболевших и валовыми выбросами (r_s = –0,5), а также среднегодовыми концентрациями углерода (сажи) с числом заболевших (r_s = –0,17) и числом умерших (r_s = –0,68).

Функцию детоксикации и выведения из организма вышеописанных поллютантов выполняет система биотрансформации ксенобиотиков, активность которой генетически детерминирована и определяет время нахождения токсических метаболитов в организме, следовательно, вносит вклад в формирование риска. Результаты генетических исследований представлены в табл. 6.

Анализ полученных результатов показывает статистически достоверную связь генотипа AA (χ² – 4,04; ОR – 2,06) гена I фазы СБК CYP1A1*2A (rs4646903) с риском развития рака молочной железы.

Обсуждение

Рак молочной железы является наиболее распространённым злокачественным новообразованием у женщин и вторым по частоте встречаемости среди впервые выявленных видов рака в мире. С высокой заболеваемостью женщин РМЖ связаны значительные социально-экономические потери общества, смертность от него оказывает существенное влияние на величину ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ) женщин. Так, исключение смертности от РМЖ способствовало бы увеличению ОПЖ женщин Кемеровской области на 0,31 года [14]. В Новокузнецке за последние 10 лет отмечается рост заболеваемости женщин раком молочной железы и смертности от него. За 2014–2025 гг. число женщин с впервые установленным диагнозом РМЖ увеличилось на 23,4%. При этом на 16% выросла доля раннего выявления болезни на I стадии.

Существует комплекс факторов риска развития злокачественных новообразований. Часть из них – немодифицируемые (возраст, пол, наследственно-генетическая предрасположенность). Модифицируемыми являются поведенческие факторы – курение, чрезмерное потребление алкоголя, избыточная масса тела, низкая физическая активность, а также факторы окружающей среды. Многие исследователи показали влияние техногенных атмосферных выбросов на развитие злокачественных новообразований [7, 8, 15]. Новокузнецк – город с критически высоким уровнем загрязнения атмосферы ксенобиотиками (среднегодовые концентрации хотя бы одного загрязнителя превышают 5 ПДК) [16]. Несмотря на снижение общего объёма валовых выбросов в атмосферу города в 2017–2024 гг. на 56,647 тыс. тонн (или 18%), выявлена положительная корреляция этого показателя с числом умерших женщин от РМЖ (r_s = 0,45).

Основными канцерогенными веществами в атмосферном воздухе Новокузнецка являются формальдегид, углерод (сажа) и бенз(а)пирен, определявшие допустимые (приемлемые) уровни суммарного индивидуального канцерогенного риска в 2017, 2018, 2020 гг. и настораживающие уровни – в остальные годы [17]. Высокая канцерогенная активность и токсичность указанных поллютантов отмечены многими исследователями [18–25]. В настоящей работе выявлена положительная связь между числом заболевших РМЖ и среднегодовыми концентрациями формальдегида (r_s = 0,19) и бенз(а)пирена (r_s = 0,07). Между числом умерших по причине РМЖ и среднегодовыми концентрациями бенз(а)пирена также выявлена слабая положительная связь.

Результаты ранговой корреляции подтверждают связь заболеваемости женщин Новокузнецка раком молочной железы и смертности от него с загрязнением атмосферного воздуха. Отрицательные коэффициенты свидетельствуют о безусловном наличии комплекса других факторов риска, прежде всего генетических, которые определяют локализацию новообразования и динамику показателей в популяции онкологически уязвимых групп населения [26]. Наши результаты показали статистически достоверную связь генотипа AA (χ² – 4,04; ОR – 2,06) гена I фазы СБК CYP1A1*2A (rs4646903) с риском развития рака молочной железы. В условиях сочетания превышений ПДК бенз(а)пирена и формальдегида с высокой активностью работы ферментов I фазы детоксикации происходит накопление промежуточных метаболитов в организме, которые значительно токсичнее и обладают более сильным канцерогенным действием, чем исходно попадающие в организм указанные ксенобиотики. Основную роль в этом процессе играют ферменты системы цитохрома P450, особенно изоформа CYP1A1. Ген CYP1A1 находится на 15-й хромосоме на участке q22–q24. Замена изолейцина на валин в результате мутации в CYP1A1*2A увеличивает активность кодируемого фермента в два раза. Его роль в канцерогенезе, особенно эстроген-зависимых форм онкопатологий женской репродуктивной системы, определяется субстратспецифичностью к эстрадиолу, участием в регуляции клеточного цикла и гомеостаза через арилуглеводородный рецептор [27–30].

Заключение

Для снижения уровня заболеваемости раком молочной железы и смертности от него необходимы комплексные региональные научные подходы с применением эпидемиологических, медико-демографических, гигиенических, клинических, молекулярно-генетических исследований как основы интегрированной информации для разработки и внедрения программ ранней диагностики и профилактики злокачественных новообразований с фокусом на регионы экологического неблагополучия.

¹ Министерство природных ресурсов и экологии Кузбасса. Доступно: https://kuzbasseco.ru/doklady/o-sostoyanii-okruzhayushhej-sredy-kemerovskoj-oblasti/

² Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания: СанПиН 1.2.3685–21. Введён 01.03.2021 г.

³ Руководство по оценке риска здоровью населения при воздействии химических веществ, загрязняющих среду обитания: Р 2.1.10.3968–23. М.: Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения; 2023.